当前位置: 首页免疫检查点治疗

免疫检查点治疗

免疫检查点抑制剂治疗的未来十年

免疫检查点抑制剂治疗的未来十年

文章来源:VIP说     【 专家导读 】 肿瘤的传统疗法通常不能持续起效,调节免疫反应的免疫检查点的发现改变了癌症治疗,为更多的转移性癌症患者提供了长期的临床缓解和治愈可能。 最近在《Cancer Discovery》(IF:29.5)上的一篇文章,综述了免疫检查点治疗(ICT)的基本原理和ICT在临床上的现状。未来十年,在新技术支持下,我们将更好地了解如何将免疫检查点治疗与其他疗法相结合,从而改善癌症预后。 专家简介 王 刚 北京大学人民医院肝胆外科主治医师,医学博士,毕业于北京大学医学部,师从我国著名肝胆外科专家冷希圣教授。 专业特长:肝脏肿瘤,胆道系统肿瘤,胰腺肿瘤,门静脉高压症,甲状腺肿瘤。 目前临床上的免疫检查点治疗 目前FDA批准了50多个用于人类癌症治疗的ICT,总结见下表。    1   抗CTLA-4单药治疗 2011年,首个ICT——ipilimumab(抗CTLA-4)被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。III期试验表明,与疫苗或化疗相比,其总体生存率提高。由于ICT存在假性进展的矛盾现象(即肿瘤先生长,然后再回缩),传统的肿瘤测量方法无法充分体现ICT的优势,生存期是证明ICT获益的最重要指标。接受ipilimumab治疗的患者,约20%获得了超过3年的长期生存,一些患者的生存期为10年,证实了ICT疗效。其他CTLA-4单抗和新形式的抗CTLA-4疗法(包括增强ADCC的糖基化抗体和降低全身活性以提高安全性的前药形式)正在研究中。  2   抗PD-1/PD-L1单药治疗 2014年,PD-1抑制剂被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。PD-1/PD-L1抑制剂现已被批准用于多种肿瘤类型,包括皮肤癌、泌尿生殖系统肿瘤、肺癌、头颈癌、乳腺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤和胃肠癌等。PD-1单抗也被批准用于高度微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)或高肿瘤突变负荷(高TMB)的癌症患者,无论肿瘤类型如何,具体总结见上表。  3   抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1 尽管ICT单药有很好的疗效,但只有20%-30%的患者有反应。多个抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1的临床试验表明,在不同的癌症类型中,包括黑色素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、NSCLC、恶性胸膜间皮瘤和结直肠癌(MSI-H/dMMR)等,联合比单药有更高的缓解率。长期随访显示,一部分黑色素瘤和肾细胞癌患者的生存期延长,ICT联合治疗正在多种肿瘤类型中积极研究。  4   免疫联合其他治疗 为提高缓解率也促使了ICT与其他抗肿瘤药物(如化疗)的联合,机制为假设化疗通过诱导肿瘤细胞死亡来杀死肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制细胞,同时增加对肿瘤抗原的暴露,从而增强宿主免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除。ICT与同步和/或序贯化疗联合的III期临床数据显示,NSCLC、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌的总生存率和/或无进展生存率获益。同样,ICT联合靶向治疗对子宫内膜癌、肾癌和肝细胞癌等也证明了临床获益。  5   免疫相关性不良事件 随着联合治疗的推行,irAE发生的风险增加。irAE可以影响任何器官,严重程度从轻微到致死性不等,早期识别和治疗irAE可以防止其进展为严重事件。目前正在努力研发用于早期预测irAE的生物标志物,包括基于血液的生物标志物,如CD8 T细胞克隆扩增,血清自身抗体等。随着irAE相关机制逐渐清晰,一个主要问题将是irAE的机制是否可以成功地与抗肿瘤功效的机制分离。 合理联合免疫治疗提高临床疗效 了解ICT的反应机制和抵抗机制,通过调节免疫反应的途径制定合理的联合策略,至关重要。  1   解决首要适应性抵抗机制 前列腺癌是一种“冷”肿瘤,研究表明其浸润性T细胞少,PD-1/PD-L1的表达极少,抗PD-1单药对转移性前列腺癌缺乏显著临床获益。雄激素受体拮抗剂恩扎鲁胺联合抗PD-L1的III期临床试验未能达到提高总生存率的主要终点,抗CTLA-4联合放疗的III期研究也未能达到其主要终点。在这些数据基础上,探寻能够增加肿瘤浸润性T细胞,从而增加TME中PD-1/PD-L1表达的疗法与ICT联合,将是未来免疫治疗的策略。  2   免疫抑制性髓样细胞 免疫性冷肿瘤,如多形性胶质母细胞瘤(GBM),肿瘤浸润性T细胞少,但免疫抑制性髓样细胞较多。研究发现GBM特异性CD73hi髓样细胞群,使用抗PD-1治疗后仍持续存在。CD73基因敲除的小鼠,ICT提高了其存活率。这些为确定CD73作为特异性免疫治疗靶点改善GBM对ICT的应答提供了基础,也为GBM的未来临床试验提供了一个组合策略。其他髓系特异性靶点,包括趋化因子受体(CXCR4、CCR2和CSF1R)、细胞内介质(IDO1和PI3Kϒ)、促血管生成药物(VEGF受体、Sema4D和Ang-2)也在探索中。  3   表观遗传学和免疫反应 免疫亚群的功能和表型状态对ICT的反应起重要作用。细胞可塑性通常由表观遗传机制驱动。研究表明,EZH2是在细胞可塑性中起重要作用的关键表观遗传酶,CD28信号导致T细胞EZH2表达增加,抗CTLA-4增加CD28信号,从而导致T细胞EZH2表达增加。临床前研究证明,EZH2抑制剂联合抗CTLA-4治疗可提高生存率。这些研究为EZH1/2抑制剂与联合抗CTLA-4治疗对ICT有原发性耐药性的泌尿生殖系统肿瘤奠定了基础。 优势人群的预测性生物标志物 ICT的主要挑战之一是缺乏优势人群选择的预测性生物标志物,使用单一生物标志物是不够的,捕获宿主和肿瘤免疫生态系统属性的生物标志物组合策略必不可少,见下图。    1   TMB和新抗原负荷 在许多癌症类型中,高肿瘤突变负荷(TMB)与ICT的反应有关。抗PD-1(pembrolizumab)获得FDA批准用于治疗具有高TMB的进展期儿童和成人实体瘤。未来关于TMB作为ICT生物标志物的研究将解决阈值验证问题,并对不同突变模式的免疫原性提供深入理解。另外,随着疫苗疗法的发展,利用肿瘤突变产生新抗原疫苗,联合ICT,可能有助于制定成功的治疗策略。   2   DNA损伤修复途径:MSI-H/dMMR及同源修复缺陷 DNA损伤和免疫原性之间存在根本联系。以MSI-H/dMMR状态为例,具有DNA损伤修复(DDR)缺陷的肿瘤,由于其高突变负荷和较高的ICT应答率,被预测具有高的新抗原形成率。研究显示,dMMR结直肠癌患者对pembrolizumab的应答率明显高于pMMR患者,这一发现后来扩展到多种肿瘤类型。另外,同源修复缺陷,可通过多种途径增强免疫应答。未来,整合特定驱动基因和突变特征的综合方法,对探究生物标志物至关重要。  3   PD-L1表达 通过免疫组化评估肿瘤和/或免疫细胞上PD-L1表达,可以用来选择PD-1/PD-L1单抗治疗人群。然而,某些PD-L1阴性的肿瘤患者中也可以观察到对ICT的反应,这显示出PD-L1作为单一生物标志物的问题。PD-L1的表达受多种因素影响,包括T细胞反应和IFNγ信号转导,肿瘤活检时间和活检部位的变化都可能影响PD-L1表达的检测结果,抗体、组织处理技术和阈值也存在显著差异,因此,未来应将PD-L1表达与其他生物标记物相结合。    4   肿瘤浸润淋巴细胞 20世纪80年代的研究表明,过继来自黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)可导致肿瘤消退,后来发现TIL与多种肿瘤类型的临床预后相关。TIL作为一种生物标志物正在积极研究中,以指导免疫检查点治疗的患者选择。同样,T细胞排斥是免疫检查点治疗抵抗的机制,某些致癌途径可能使肿瘤利用这种免疫逃避机制。例如,肿瘤细胞内在WNT/β-连环蛋白的激活导致肿瘤微环境中T细胞的排斥。  5   IFNγ基因特征 IFNγ是活化T细胞、自然杀伤细胞(NK)和NK细胞产生的关键细胞因子,是有效抗肿瘤免疫的关键。与临床前数据一致,存在IFNγ途径基因组缺陷的黑色素瘤患者对抗CTLA-4无反应。IFNγ 诱导一系列靶基因,IFNγ相关基因高表达的肿瘤对ICT有较好的临床反应。为开发IFNγ作为ICT的前瞻性生物标志物,相关研究正在进行中。  6   三级淋巴结构 三级淋巴结构(TLS)是近年来出现的对ICT有反应的几种肿瘤类型的生物标志物,包括肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肉瘤和尿路上皮癌。TLS或TLS样结构由T细胞、B细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞组成,多种趋化因子和细胞因子参与吸引这些细胞类型并形成TLS。确定驱动TLS形成的具体机制,以及确定这些机制是否可以在其他无反应的肿瘤中诱导TLS的形成,十分重要。  7   组合生物标志物 尽管上述许多生物标志物与ICT反应相关,但许多研究都是回顾性的,需要通过前瞻性临床试验进一步验证。由于肿瘤间和肿瘤内固有的异质性,多种细胞类型的复杂相互作用,以及不断进化的肿瘤免疫微环境,单一的生物标志物的效用是有限的,近期研究表明,现有生物标志物的组合比单一生物标志物具有更好的预测能力。   免疫治疗的未来 […]

半夏
扫描下方二维码回复 666 获取解锁验证码
步骤:[ 打开微信]->[ 扫描上方二维码]->[关注"三阴姐妹互助圈"公众号输入 666 获取验证码],即可永久解锁本站全部文章
验证码: