全脑放疗

肺癌是我国第一大癌症，发病率、死亡率均位居恶性肿瘤首位[1]。脑部是肺癌常见的远处转移部位之一，约20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月[2]。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成[3]。抗血管生成治疗目前已成为肺癌脑转移治疗的重要手段之一，在传统治疗干预的基础上，积极探索联合应用抗血管生成治疗成为重要研究方向之一。   当前非小细胞肺癌（NSCLC）的抗血管生成治疗药物主要包括三大类：靶向血管内皮生长因子（VEGF）‑血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体、多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及重组人血管内皮抑制素[3]。本文将为大家详细梳理抗血管生成药物在肺癌脑转移患者中的研究进展。   从机制到临床 抗血管生成治疗都“适合”脑转移患者 肿瘤血管生成被认为是癌症的十大标志之一，是促进肿瘤生长、转移的重要因素[4]。新生血管可为肿瘤提供必需的营养和氧气，并可帮助其清除废物[5]。研究表明，肿瘤微环境中促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡经常被打破，肿瘤细胞分泌大量促血管生成因子，导致血管异常生长[6]。因此，控制血管生成可能是治疗恶性肿瘤的有效手段[6]。目前，已有多项研究证明了抗血管生成药物用于治疗肺癌的临床潜力[7-10]。   VEGF是一类调节血管生成的因子，在几乎所有的血管生成信号通路中均发挥着重要的调节作用，其所介导的血管生成亦是肺癌发生脑转移的重要环节。VEGF可增加血管内皮的通透性，促进肿瘤细胞穿越血管进行迁移[11]。同时，VEGF可促进血管生成，从而为脑内新形成的病灶提供血供，为转移灶的形成提供了物质基础[11]。   抗血管治疗可阻止恶性肿瘤新血管的生成、发展，从而抑制、延缓肿瘤生长[12]。此前，ALTER 0303研究[9]已经证实，安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC可显著提升患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），而ALTER 0303研究的事后分析[13]则进一步提示，安罗替尼对脑转移的晚期NSCLC患者有潜在的治疗效果。 ALTER 0303研究入组的437名患者中，有97名患者在基线时便已伴有脑转移，其中接受安罗替尼治疗的患者的中位PFS长于接受安慰剂治疗的患者，中位OS亦有获益趋势。与此同时，接受安罗替尼治疗的患者，颅内客观缓解率（ORR）为14.3%，疾病控制率（DCR）为85.7%。经多因素分析后发现，安罗替尼治疗与患者更长的颅内无进展生存时间（iPFS）相关，说明抗血管生成治疗的确有助于患者颅内病灶的控制。   抗血管生成治疗 与多种疗法联用可发挥出协同作用 抗血管生成治疗可与多种疗法联合使用，并发挥出“1+1＞2”的作用。在促血管生成因子作用下，肿瘤血管往往在结构和功能上都存在异常，导致血管通透性增加，从而使组织间质压力增加，并进一步使血管塌陷、肿瘤细胞灌注减少，产生缺氧和酸中毒的肿瘤免疫微环境，以至限制药物的抗肿瘤活性[14]。抗血管生成治疗可促进肿瘤血管正常化，从而提高放、化疗的疗效[15]。   抗血管+放疗 全脑放疗（WBRT）是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。有研究提示，WBRT联合抗血管生成治疗或可为患者带来更好的疗效。   一项由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授团队进行的研究[16]显示，与单纯WBRT相比，WBRT联合重组人血管内皮抑制素可进一步延长患者中位PFS以及iPFS，并对患者中位OS也有一定改善趋势。除此之外，接受WBRT联合重组人血管内皮抑制素治疗的患者，脑血容量(CBV)和脑血流量(CBF)较单纯放疗组患者显著升高，提示重组人血管内皮抑制素可能改善局部血供和微循环。此外，2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了两项国内学者所进行的研究，提示抗血管生成治疗联合放疗用于治疗晚期NSCLC脑转移患者具有良好的有效性与安全性[17,18]。   值得一提的是，抗血管生成药物还可预防放疗所产生的副作用。放射性脑坏死（CRN）是放疗科医生常遇到的放疗副作用，而VEGF的高水平表达是CRN发生的重要机制，抗血管生成药物通过抑制VEGF发挥治疗CRN的作用[19]。多项研究证实，抗血管生成药物可有效缓解脑坏死症状，从而可以更好地预防放疗所产生的副作用[19]。   抗血管+化疗 传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用[2]，但多项研究表明，抗血管生成治疗联合化疗，可对NSCLC脑转移患者产生较好疗效。对此，《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》[3]也进行了相关推荐。   BRAIN研究[20]结果显示，贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇一线治疗伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者，中位PFS为6.7个月，中位OS为16.0个月，ORR为62.7%，颅内ORR为61.2%，一线治疗相关不良反应均可控。另一项回顾性研究[21]显示，对脑转移晚期非小细胞肺腺癌患者，在培美曲塞＋铂类的联合方案基础上，联合贝伐珠单抗可明显获益。 抗血管+靶向治疗 靶向治疗的出现，显著提高了存在驱动基因患者的临床获益。表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期肺癌常见的驱动基因之一，患者在接受EGFR-TKI治疗时，往往会发生耐药问题。研究显示，EGFR-TKI耐药的重要因素之一是下游通路激活，而VEGF与EGFR具有相同的下游通路，联合抗VEGF可延缓EGFR-TKI耐药[22]。目前已有研究显示，抗VEGF联合EGFR-TKI治疗EGFR阳性NSCLC可产生更好疗效[23,24]。   此外，对于伴有脑转移的EGFR阳性NSCLC患者，一些研究表明抗血管生成治疗药物联合EGFR-TKI具有一定的效果。CTONG 1509研究[25]纳入了91例伴有脑转移的患者，研究显示，在脑转移亚组患者中，与厄洛替尼单药治疗相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗方案可改善患者PFS，并降低其脑转移风险。   抗血管生成治疗未来将有更多“搭档”！ 抗血管生成治疗可通过使肿瘤血管正常化，从而提高化放疗甚至是免疫治疗的疗效。多项研究显示，抗血管生成联合治疗可对肺癌脑转移产生较好疗效，在与放疗联合应用时，既可提高放疗疗效，又可起到预防放疗副作用。如今随着抗肿瘤治疗的不断发展，患者有了更多的药物治疗选择。相信未来抗血管生成联合治疗还能有更多“排列组合”，从而为抗肿瘤治疗发挥出更多的光和热。

脑转移，是癌症最常见的转移部位之一。肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等诸多实体瘤，均容易发生脑转移。 比如EGFR和ALK突变的晚期肺癌，确诊的时候就有20%-40%的患者合并脑转移，而且随着治疗时间的拉长，脑转移的发生率还在不断累积：有数据显示，近70%的ALK突变晚期肺癌患者，在其治疗的全过程中，会遭遇脑转移。 由于血脑屏障的存在，大多数药物不能很好地穿透到脑部，对脑转移的控制力和治疗效果偏差。因此脑部放疗，是绝大多数脑转移患者需要接受的治疗。 脑部放疗主要包括两大类：全脑放疗和立体定向放射外科（比如X刀、伽马刀、TOMO刀、射波刀等）。 1 全脑放疗   顾名思义，就是整个脑部都接受放疗，这样做的好处是可以把影像学可见的肿瘤和影像学暂时不可见的微转移灶一网打尽、不留死角。 坏处也是显而易见：可能造成对神经系统高级活动，比如记忆、情感、认知等功能的损害，有些甚至是持久的不可逆的损害。 2 立体定向放射外科   以各种刀命名的立体定向放射外科：可以精准地指向少数几个（一般是三五个以内）、大小较小（一般不超过3-5cm）的脑转移灶，给的剂量可以高一些，对周围的正常组织损伤可以小一点。 但其坏处也很明显：个数太多、大小太大或者部位特殊的脑转移瘤，无法接受精准的立体定向放疗，目前来看只能做全脑放疗。 既然全脑放疗短时间内，对于一部分脑转移患者而言，依然是不可缺少的治疗手段；那么，如何降低全脑放疗导致的脑损伤发生率呢，尤其是神经认知功能？ 近年来的研究显示：海马保护以及口服美金刚，可以显著降低脑部放疗造成的认知功能障碍。近日，全球第一个探索海马保护的三期临床试验结果，在《JCO》杂志发布。 美国放射肿瘤协会牵头的这项临床试验，从2015年7月到2018年3月，招募了518名合并脑转移、需要接受全脑放疗的实体瘤患者，1:1分组，一组接受常规全脑放疗，一组接受海马保护下的全脑放疗。 下图展示了海马保护的具体操作示意图： 入组的患者，原发肿瘤主要是乳腺癌、肺癌、肾癌等，中位随访7.9个月，结果显示： 海马保护，可以显著降低神经认知功能的损害，严重的神经损伤发生率下降了26%。 ○ 日常工作能力严重受损的发生率从40.4%下降到了23.3%； ○ 学习能力严重下降的发生率从24.7%下降到了11.5%； ○ 记忆能力严重受损的发生率从33.3%下降到了16.4%。 此外，接受海马保护的实验组，乏力、近事遗忘、言语功能障碍等发生率也明显下降。不过，两组之间生存期并无差异。 既然海马保护可以明显降低全脑放疗导致的脑损伤，那么就有了一定的底气，对较大的肿瘤病灶局部加一定的剂量，从而进一步提高疗效。 近期，《Neuro-oncology》就公布了一项II期临床试验，在海马保护的前提下，对脑转移进行局部加量，以期达到脑部损伤不加重的前提下，进一步提高疗效。 这项临床试验入组了50名合并脑转移的晚期实体瘤患者，中位年龄是60岁，绝大部分是肺癌脑转移患者，入组的患者全脑接受20Gy的照射，同时实施海马保护技术，对局部较大的病灶加量到40Gy。 中位随访3个月，结果显示：1年局部复发率为8.8%，3级不良反应主要是恶心、呕吐、头痛等，脑部高级认知功能障碍发生率为10.6%。 这一系列不良反应数据与既往低剂量全脑放疗数据相似，但局部加量后肿瘤复发率明显下降。海马保护的前提下局部加量，值得进一步研究。 参考文献： [1]. PhaseII trial of hippocampal-sparing whole brain irradiation with simultaneousintegrated boost for metastatic cancer.NeuroOncol2020 Dec 18;22(12):1831-1839 [2]. HippocampalAvoidance During Whole-Brain Radiotherapy Plus […]