双抗

HER2是抗癌领域最著名的明显靶点之一，HER2扩增或者HER2基因突变，在乳腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等多种实体瘤中频繁出现。   目前针对HER2，医学界已经研发出多种抗癌药物：口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂、静脉注射的单克隆/多克隆抗体、以该靶点作导航后面连着一堆化疗药的抗体偶联药物、基因工程改造后能定点攻击携带该靶点癌细胞的T细胞疗法（TCR-T、CAR-T等）。   小分子抑制剂和单克隆、多克隆抗体，是最经典意义上的靶向药，也是最早研发成功的抗HER2的抗癌药，目前已经在乳腺癌中广泛应用，但其用于肺癌、肠癌等其他HER2阳性实体瘤，一直进展缓慢。   2023年1月19日，美国FDA加速批准一款联合使用单克隆抗体、小分子抑制剂的组合疗法，用于治疗晚期难治性HER2阳性肠癌：也就是批准靶向HER2单抗赫赛汀联合第二代HER2小分子抑制剂妥卡替尼，用于晚期HER2阳性肠癌患者的三线治疗（之前至少接受过2线化疗，均失败的患者），这是晚期HER2阳性肠癌第一个获得批准上市的靶向治疗方案。   获批的时候正值中国春节期间，笔者脑海里回想起黄宏主演的、春晚小品《装修》里的经典台词“大锤八十、小锤四十”；大分子静脉注射的单克隆抗体就相当于抗癌的大锤，小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂就相当于抗癌的小锤，大锤加小锤，轮番上阵，自然是把癌细胞锤得死死的。     这项批文是基于一个前瞻性2期临床试验，一个入组了84例晚期标准治疗失败的、HER2阳性的肠癌患者，接受赫赛汀联合妥卡替尼治疗： 客观有效率达到了38%，中位无疾病进展生成期达到了8.2个月，中位总生存期达到了24.1个月，这是一组远超历史水平的疗效数据。   当然，除了这个单抗联合小分子抑制剂的组合拳疗法之外，HER2这个靶点近年来最火的药物就是横扫千军、势如破竹的新一代抗体偶联药物DS-8201。   这个药物在HER2阳性晚期肠癌中，也有一份2期临床试验数据，发表于2021年6月的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上：53例HER2扩增阳性的晚期难治性肠癌患者，接受DS-8201治疗，有效率达到45.3%（与上述组合拳疗法相当，甚至更高），中位无疾病进展生存期为6.9个月（比上述组合拳疗法稍微短一点）。   因此，我们有理由期待，当DS-8201进一步扩大样本量进行前瞻性临床试验证实后，该药物也能在近期获批用于晚期HER2阳性肠癌患者的后线治疗。     除了单抗联合小分子的组合拳疗法、单抗联合化疗的抗体偶联药物，近期也有一款双抗Zanidatamab闪亮登场——这是一款同时靶向HER2蛋白上两个不同抗原的双特异性抗体（双抗）。   86例HER2过表达或HER2扩增的晚期肠癌（28人）、胆道系统肿瘤（22人）和其他实体瘤（36人）接受了该双抗的治疗，其中83人疗效可评价，客观有效率为37%（与本文开头的单抗联合小分子组合拳疗法非常类似）。   综上所述，不管是将靶向HER2的单抗和阻断HER2的小分子抑制剂联合，还是在靶向HER2的单抗后面挂上化疗药，亦或是优化改良出一个同时靶向HER2蛋白两个不同抗原的双抗，都能在晚期HER2阳性肠癌患者中产生40%左右的客观有效率，未来都有希望成为这类难治性患者新的治疗希望。     参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-tucatinib-plus-trastuzumab-for-ras-wild-type-her2-metastatic-colorectal-cancer [2]. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3. […]

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟，那就是双头鸟，彼此共用一个身体，却长着两个脑袋。 在佛教里，这种鸟叫做“共命鸟”，一个头叫做迦喽鸟，另一个头叫做优波迦喽鸟，彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。 而中华文化中的双头鸟，就更有名了，那就是典出山海经的比翼鸟（小名：蛮蛮），是爱情的象征。 不过，比翼鸟和抗癌有什么关系呢，难不成这也是一味药引子么？ 当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是：双特异性抗体，简称双抗，这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区（分别识别不同的肿瘤相关抗原）的新型抗癌药物——这种药物，就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”，从样子上和比翼鸟非常相似。 相比于单抗，双抗一个药就可以识别2种不同的抗原，具有潜在的加倍疗效；同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或者序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果。 因此，最近几年，双抗成为和抗体偶联药物（ADC药物）并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。 比如，在国内，康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104，已经上市，用于晚期宫颈癌患者（咚咚曾经对该药物做过简单的介绍，详见：重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现？）——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据，相对而言还是不错的： 111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验，患者的客观缓解率高达33.0%，其中12.0%的患者肿瘤完全消失，中位总生存时间达到了17.5个月；而且，在PD-L1表达阳性的患者中，客观缓解率可以达到43.8%，相比于历史数据的20%上下，已经是翻倍的客观有效率。 当然，同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外，目前国内外有接近100种双抗正在研发当中，其中绝大多数是和免疫治疗相关的。 把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合，尝试“1+1产生大于2”的疗效，目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了，其中比较有希望的几种组合分别是：PD-1（PD-L1）与VEGF（VEGFR），PD-1（PD-L1）与4-1BB。 近日，国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112，联合常规化疗，用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗，突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查，如果疗效数据过硬，有望更早上市与病友见面。 这款药物联合化疗，用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗，证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验，一共分成了3个队列：队列1招募野生型肺癌患者（47人），队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者（19人），队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者（20人）。 ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%，控制率100%； ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%，控制率94.7%，中位无疾病进展生成期为8.2个月； ● 队列3有效率40.0%，控制率80.0%，中位无疾病进展生成期为6.6个月。 单独把队列2中的数据拿出来，与另一个类似人群中开展的4药联合方案（ORNT-31，PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗）进行对比，就可以看出来双抗联合化疗，似乎在疗效上略胜一筹：有效率是68.4% vs 43.9%，中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。 因此，目前AK112联合化疗，正在开展3期临床试验，如果再一次获得成功，该药物就有望顺利上市。 另外一个近期披露数据的明星双抗，是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。 这个双抗，近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果，一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组，其中包括20%的肠癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，入组临床试验后，一开始是剂量爬坡，后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索（也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗），最终所有患者的疾病控制率为65.6%，有4例患者肿瘤明显缩小（其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的），应该来说还是值得进一步探索的。 截止目前，已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验，一旦成功就会在不久的将来上市，让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的，截止到2022年3月，已经进入3期临床试验阶段的双抗（数据是不完全统计，可能有遗漏）。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc [2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in […]

文章来源：新浪医药   近年来，在全球创新浪潮的背景下，全球制药企业在癌症治疗领域不断推陈出新。其中，双抗药物更是逐渐崭露头角，Removab、Blincyto、Hemlibra等药物的上市标志着双抗时代的正式开启。   尽管双抗药物已有成功上市的先例，但其研发绝非易事。在研发中，需要考虑多种因素。Antibody Therapeutics总结了双抗开发的六大要素，包括临床疗效好、安全性高、免疫原性小、药代药效学、理化性质合理、易于临床和商业化。这些要素与双抗平台的设计息息相关，单抗看靶点，双抗看平台，因此，在平台设计与项目开发中须全盘考虑，平衡各要素的特点，最终实现双抗的临床意义和商业价值。 01 双抗药物的分类 根据双抗药物是否含有Fc区域，可将双抗药物分为两大类：存在Fc区的IgG样双抗和不含Fc区的非IgG样双抗。对双抗药物分子结构的理解十分重要，一方面，双抗药物的分类与双抗平台的选择密切相关，即不同的双抗药物须采用不同的双抗平台；另一方面，不同结构双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等存在较大差异，在构建时须予以考虑。 图：存在Fc区的IgG样双抗和不含Fc区的非IgG样双抗 （1）存在Fc区的IgG样双抗：Fc片段是天然抗体分子存在的基本结构单元，存在Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL（轻/重）对，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。   存在Fc区的IgG样双抗具有诸多优点，这与分子结构中存在的Fc区域密切相关，包括半衰期较长（FcRn的再循环作用）、高效的分离纯化（得益于Fc区Protein A/G的识别区）及Fc区介导的ADCC、CDC作用。   但存在Fc区的IgG样双抗存在重链/重链、重链/轻链错配问题。错配是指DNA一条链上的碱基与另一条链上相应的碱基呈现非互补性。由于双抗的四条多肽链包括两条结构不同的重链和轻链，组合时可随机产生10种可能的结构组合。由于仅有一种为目标产物，因此其余的产物均为无效产物甚至副产物。且目标产物的分离难度较大，最终导致双抗产业化效率低、杂质蛋白多。 图：轻/重链错配现象 （2）缺少Fc区的非IgG样双抗，即不含Fc区域的双抗分子，其优点包括结构简单、组织穿透性强、免疫原性较低（不含Fc区域）。但不含Fc区的双抗药物由于分子量较小，且不具备FcRn介导的再循环机制，药物的半衰期（HL）普遍较短，常需要采用包括聚乙二醇修饰、白蛋白融合、Fc融合等方式提升药物的半衰期。 02 存在Fc区域的IgG样双抗平台 针对存在Fc区域的IgG样双抗药物，关键是解决链错配问题，对此，全球制药企业设计出包括KiH（罗氏）、CrossMab（罗氏）、YBODY（友芝友）等技术平台，以解决链错配的弊端。   （1）Knob-in-Hole（KiH）平台——解决重链/重链错配问题 KiH由基因泰克团队发明，是解决重链/重链错配问题最基础的平台。该技术对抗体的CH3进行了点突变：将一个抗体重链的CH3第366位丝氨酸T突变为色氨酸W，形成一个突起的类似“杵”的结构（Knob）；在另外一条重链的第366位丝氨酸T突变为丝氨酸S，第368位亮氨酸L突变为丙氨酸A，第407位氨基酸由酪氨酸Y突变为缬氨酸V，突变后形成一个凹陷的类似“臼”的结构（Hole）。   简而言之，即在一条重链使用一个小氨基酸替换大的氨基酸形成“Hole”，在另一条重链使用大氨基酸替换小氨基酸形成“Knob”，最终根据静电导向理论引导形成异源二聚体而不是同源二聚体。   图：KIH结构 资料来源：罗氏   （2）CrossMab平台——解决重链/轻链错配问题 CrossMab通过对其中一个抗体的重链和轻链进行区域互换达到防止错配的目的。其原理是通过在一个Abs的Fab区内交换重链和轻链结构，从而导致VH-VL和CH1-CL之间界面的分子结构发生变化。经过交换的抗体轻链由于相互排斥的原理，即VH与VH相互排斥、CL与CL相互排斥，不易与未改造抗体的重链发生错配，从而产生轻重链的正确配对。   （3）Ybody——引入scFv形成异源二聚体 YBODY是由武汉友芝友公司研发的双特异性平台，该技术是在“Knob-in-hole”技术的基础上，进一步解决轻/重链的错配问题。YBODY平台形成的异源二聚体其中一条为正常重链，另一条为Fc功能区的N端连接scFv，形成不对称的异源双特异性抗体。 03 缺少Fc区的非IgG样双抗 缺少Fc区的非IgG样双抗关键是解决半衰期较短的问题，经典的无Fc片段的非IgG样双抗技术平台包括安进的BiTE平台、赛诺菲的Nanobody平台、MacroGenics的DART平台等。   （1）BiTE平台——通过Fc融合提升半衰期  BiTE（Bispecific T-cell Engager）由德国Micromet公司开发。2012年，Micromet被安进收购，后者获得了BiTE技术。Blincyto为基于BiTE平台研发的双抗药物，2020年12月在国内上市，百济神州拥有中国权益。   BiTE是一种串联型的scFv，是将一个结合T细胞抗原CD3的scFv和结合肿瘤抗原的scFv串联而成，可同时结合T细胞和肿瘤细胞并诱导T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。针对半衰期较短的问题，安进设计了half-life extended(HLE) BiTE分子，将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子，提升双抗分子量并借助FcRn再循环作用，延长了药物的半衰期。   图：HLE BiTE分子结构图   资料来源：安进   （2）Bi-Nanobody平台——通过白蛋白融合延长半衰期 纳米抗体（Nanobody）仅包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2和CH3区。与传统抗体相比，Nanobody优点为分子量较小，结构简单，组织穿透力强，可穿透血脑屏障；不易沾粘和聚集，但具有半衰期较短的缺点。 […]

文章来源：基因药物汇   “双抗”即双特异性抗体，是一类能够同时作用于两个靶点的药物。在靶向治疗中，越来越多的“双抗”甚至“多抗”药物异军突击，包括著名的9靶点“神药”卡博替尼，以及经典的“治愈系”广谱抗癌药恩曲替尼在内，许多多靶点的药物发挥出了单靶点药物难以达到的疗效。 在免疫药物当中，同样有一部分免疫检查点抑制剂能够同时作用于两个免疫检查点。这些免疫药物被称为“第二代”的免疫检查点抑制剂，许多研究都已经明确地证实，其疗效远远超过了单靶点的药物治疗方案，不良反应又远远少于两药联合的方案的既往数据！ “孤儿药”、“快速通道”，“双抗”的潜力备受瞩目！ 在疗效与不良事件两个方面显著的进步，使双特异性抗体受到了医学界的重点关注。“孤儿药”、“快速通道”，各类头衔与优待纷至沓来，帮助这支“新战队”快速进入抗癌的“战场”。 01 KN046：已获孤儿药资格，覆盖10余个癌种！ KN046是一款由我国企业自主研发的双特异性抗体药物，对于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。 即使是在双免疫联合方案中，PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合也是一个大热门，KN046的诞生自然收到了广泛的关注。 2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。目前，在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。 01 疾病控制率82.1%，无进展生存7.3个月！ 根据最近一次世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，研究中共纳入63例患者，分为A（30例）、B（33例）两个试验组，两组患者的基线水平差别不大，A组患者用药剂量稍低（3 mg/kg vs 5 mg/kg）。 截至2020年7月27日的结果显示，A组患者的整体缓解率为10.7%，疾病控制率82.1%；B组患者的整体缓解率为15.6%，疾病控制率62.5%。 患者的中位无进展生存期为3.7个月；3、6、9个月的无进展生存率分别为64.1%、36.6%、34.2%，总生存率分别为91.4％、86.9%和81.0%。 在鳞状细胞肺癌患者亚组中，中位无进展生存期为7.3个月，3、6、9个月无进展生存率分别为80.0%、55.9%、46.6%，总生存率分别为100.0%、88.2%和88.2%。 与前期公开的、KN046治疗曾接受过免疫治疗且疾病持续进展的患者的疗效数据相比，此项试验中纳入的、曾接受过化疗的患者，明显从KN046治疗中获益更多，整体生存期更长。 02 疾病控制率52.0%，无进展生存期2.69个月 根据中国中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验研究结果，在29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中共25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。 所有患者中位无进展生存期2.69个月；3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%；6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。 02 AK104：已获快速通道资格 而KN046并非唯一一款我国自主研发的“双抗”，另一款由我国企业自主研发、抑制PD-1与CTLA-4的双特异性抗体药物AK104同样已经展现出了非凡的潜力，并且已经获得了FDA授予的快速通道资格。 01 缓解率：47.6% vs 11.9%~36.4% 在不久前刚结束的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者，整体缓解率达到47.6%，显著超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合（纳武单抗+伊匹木单抗）的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%，和派姆单抗单药的14.3%（PD-L1阳性患者）。 02 不良事件：12.9% vs 37.0% 在不良事件方面，AK104治疗患者的3级或以上不良事件发生率为12.9%，与其它PD-1抑制剂单药治疗相当，显著低于O+Y治疗的28.9%~37.0%。 目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募国内患者。 03 M7824：具有广谱抗癌潜力，多中心临床试验进行中 国际范围内，针对双特异性抗体药物的研究同样丰富。Bintrafusp alfa（代号M7824）是一款由默克公司研发的双功能抗体蛋白，能够同时拮抗TGFβ与PD-L1两个靶点。 临床前研究已经证实，PD-L1和TGFβ途径之间存在一定的互补的相互作用。这意味着，与PD-L1和CTLA-4等组合相似，PD-L1和TGFβ这对组合也有潜力成为一对全新的免疫治疗“搭档”。 目前，M7824治疗最大样本的研究来自非小细胞肺癌领域。Ⅰ期NCT02517398试验中纳入了80例晚期经治的非小细胞肺癌患者，治疗结果显示，所有亚组患者的整体缓解率为21.3%。 其中，500 mg剂量组患者的整体缓解率为17.5%，1200 mg剂量组的患者整体缓解率为25.0%；而在1200 mg剂量组中，PD-L1表达阳性的患者整体缓解率为36.0%；在PD-L1表达水平≥80%的患者亚组中，患者的整体缓解率更是达到了85.7%！ 此外，M7824还展现出了出色的广谱抗癌潜力，在包括腺样囊性癌、肛门癌、支气管肺鳞癌、子宫颈癌、脊索瘤、结直肠癌、胰腺癌及小肠癌等多个实体瘤的治疗当中同样展现出了良好的潜力。 其中的这一例宫颈癌患者，更是达到了完全缓解！ 有趣的是，完全缓解的子宫颈癌和部分缓解的肛门癌均为HPV阳性的患者，而部分缓解的胰腺癌患者普遍存在错配修复缺陷（HRD）。 目前为止，M7824还是一款“初出茅庐”的新药，正在进行各类临床试验，逐渐扩展适应症。包括美国、英国、加拿大、澳大利亚、欧洲、韩国、日本等多个国家与地区都已经开展了M7824的临床试验项目，验证在各类癌症以及患者人群当中M7824的治疗效果。近期，中国中心的临床试验也已经开启，正在招募患者。 双靶点免疫药物，再掀免疫治疗热潮！ […]