双重靶向

2014年O药获批上市，开启了肿瘤的免疫治疗时代。2021年，戈沙妥珠单抗、DS-8201等ADC药物相继有了突破，引领了ADC药物的大爆发。而在刚刚过去的2022年，又有一类新型抗癌药迎来爆发，那就是双特异性抗体。 2022全年共有4款双特异性抗体获批上市，年底时又有两种新型双特异性抗体登上了顶级医学期刊NEJM。那么什么是双特异性抗体？双特异性抗体相比单抗联合应用又会有哪些优势呢？ 什么是双特异性抗体？ 抗体类药物大家都很熟悉了，常见的免疫治疗药物K药、O药，还有靶向药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，都属于抗体类药物。双特异性抗体和这些一般的抗体类药物有什么不同呢？ 抗体分子大体上呈现一个对称的“Y”字形，在“Y”的两个分支上各有一个抗原结合位点。天然的抗体中，这两个抗原结合位点靶向的是同一个抗原。像PD-1抑制剂K药，“Y”上的两支各可以结合一个PD-1分子。而双特异性抗体则是通过一些特殊的方法，让抗体的左右两侧分别靶向不同的靶点。 这两个靶点，可以靶向两个不同的细胞，也可以靶向癌细胞上两个不同的分子，还可以靶向同一个分子上的不同结构域，为治疗癌症提供了更多的可能性。 抗体分子 靶向不同细胞——为免疫系统牵线搭桥 最常见的一类双特异性抗体，干的是给免疫系统牵线搭桥的活。通常来说，一端靶向T细胞上的CD3分子，另一端则靶向各种各样的肿瘤抗原，以此把T细胞带到癌细胞跟前并通过CD3激活T细胞，让T细胞来完成杀伤，类似于CAR-T疗法中CAR分子的作用。 相比于CAR-T疗法，CD3×肿瘤抗原的双特异性抗体可以批量生产，患者可以直接使用无需等待，成本也会低一些。而且通常来说，双特异性抗体导致的细胞因子释放综合征、神经毒性等免疫相关不良反应也比CAR-T轻一些。 百济的贝林妥欧单抗，今年获批的Mosunetuzumab和Teclistamab，以及最近登上NEJM的两个双特异性抗体Talquetamab和Glofitamab都属于这类双特异性抗体。 贝林妥欧单抗靶向CD3和B细胞抗原CD19，主要用于治疗各类B细胞白血病。在III期临床研究中，贝林妥欧单抗相比标准化疗，将复发或难治性前B细胞淋巴瘤患者的中位生存期从4.0个月延长到7.7个月，12周完全缓解率从16%提高到34%[1]。 Mosunetuzumab同样用于治疗B细胞肿瘤，不过靶向的是CD3和CD20。在II期临床试验中，90名复发或难治性滤泡淋巴瘤患者接受了Mosunetuzumab治疗，完全缓解率达到了惊人的60%[2]。 Teclistamab则是靶向CD3和BCMA分子，用于治疗多发性骨髓瘤。最新的I、II期临床试验中，165名复发或难治性多发性骨髓瘤患者在Teclistamab治疗后，客观缓解率63%，完全缓解率39.4%，中位总生存期18.3个月[3]。 Talquetamab靶向的是CD3和恶性浆细胞的GPRC5D分子，最新临床研究中，232名复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受了405μg/kg或800μg/kg剂量的Talquetamab治疗，客观缓解率分别达到了70%和64%[4]。 Glofitamab与Mosunetuzumab类似，也是靶向CD3和CD20分子，不过它有两个CD20结合位点，对癌细胞的亲和性更强。II期研究中，154名接受Glofitamab治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者有39%获得完全缓解，其中78%持续完全缓解超过一年[5]。 双特异性抗体连接癌细胞和免疫细胞 双重靶向——提供更强的选择性和疗效 通过两个不同的靶点提供更强的选择性和疗效也是双特异性抗体常见的一种设计思路。国内康方生物的卡度尼利单抗、用于肺癌的Amibantamab都是这一类双特异性抗体的代表。 卡度尼利单抗的两个靶点大家应该非常熟悉，PD-1和CTLA-4——最常见的两个免疫检查点。在复发或转移性宫颈癌中，卡度尼利单抗获得了12%的完全缓解率和33%的客观缓解率，中位总生存期17.5个月[6]，并已在国内获批。在肝癌、胰腺癌等其它癌症中，卡度尼利单抗也显示出了不错的疗效。 Amibantamab是首个获批用于肺癌的双特异性抗体，靶向两个非小细胞肺癌标志物EGFR和c-MET。在81接受过铂类化疗的EGFR 20外显子插入IV期非小细胞肺癌患者中，Amibantamab的客观缓解率达到40%，3人完全缓解，中位总生存期22.8个月[7]。 卡度尼利单抗的双重靶向增强了其选择性 靶向HER2分子的不同结构域——阻止HER2发挥功能 Zanidatamab靶向HER2分子的第2结构域和第4结构域，可以把癌细胞表面的HER2分子全都连在一起，捆成一团，阻止HER2分子与其它HER2或HER3二聚发挥功能。被捆成一团的HER2还更容易被细胞内化，可以减少癌细胞表面的HER2水平。 在HER2阳性的乳腺癌和胃癌的一线治疗中，Zanidatamab联合化疗分别取得了86.4%和75%的客观缓解率[8]。在HER2阳性的局部晚期或转移性胆道癌、结直肠癌等其它实体瘤中，Zanidatamab单药治疗也有37%的客观缓解率[9]。 Zanidatamab把HER2捆在一起 双特异性抗体的双重靶向为药物研发带来了更多的可能性，可以实现许多单抗无法实现的作用。除了癌症之外，双特异性抗体还被用来治疗血友病、黄斑变性等一般方法难以治疗的疾病。期待在将来能有更多的双特异性抗体问世，让更多无药可用的疾病得到治疗。 参考文献： [1]. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(9): 836-847. [2]. […]