这种新型疗法，竟能让近半数EGFR-TKI耐药肺癌完全消失或明显缩小？！| FDA速递

近日，又一款肺癌重磅抗体偶联药物（ADC）上线啦！TROP2 ADC 德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗既往接受过 EGFR 靶向疗法和铂类化疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者^[1]。本次获批也使德达博妥单抗成为首个获 FDA 批准的针对经治晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的 TROP2 靶向疗法，为这部分患者带来了全新的治疗选择！

 

图1 FDA官网截图

 

EGFR-TKI 耐药肺癌何去何从？

TROP ADC 带来破局新机！

 

肺癌是当今世界上造成死亡人数最多的癌症，其中又以 NSCLC 为主，占到全部肺癌患者的 85% 左右。近些年来，NSCLC 的治疗方式有了很大的改进：

有驱动突变的患者，我们可以使用针对相应突变的靶向药；

无驱动突变的患者，我们也可以使用以 PD-1 抑制剂为代表的免疫治疗。

 

然而，靶向治疗始终面临获得性耐药的问题，几乎所有患者最终都会耐药复发，而免疫治疗中能实现长期获益的也是少数，患者仍旧面临着疾病进展的难题。那 NSCLC 患者在免疫治疗或靶向治疗耐药进展后，又该如何继续治疗呢？

 

在过去，NSCLC 患者在免疫治疗和靶向治疗耐药后，可选择的往往只剩化疗了。然而化疗虽猛，其「无差别攻击」在杀伤癌细胞的同时，也容易误伤正常细胞，带来较大的毒副作用，而且其带来的获益也相对有限。

 

近年来，有着「魔法子弹」之称的抗体偶联药物（ADC）发展迅猛，为广大患者带来新生曙光。在肺癌领域，针对滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）、人类表皮生长因子受体 2（HER-2）等多靶点的 ADC 在免疫或酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药人群中展开丰富探索。与传统化疗相比，ADC 具备更准确的靶点识别、对正常组织的影响小的优势，让更多患者能「扛住」治疗，完成疗程。

 

图2 德达博妥单抗结构

 

而TROP2 在 64%-75% 的NSCLC 中高表达^[2]，可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移等过程。多项研究证明 TROP2 高表达与肿瘤患者的生存期缩短及不良预后密切相关，是极富前景的抗癌「明星靶点」^[3-4]。

 

图3 TROP2 在多种癌症中的表达情况

 

由「魔法子弹」与「明星靶点」强强联合，并与「神药」德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）出自同一技术平台的德达博妥单抗（DS-1062/Dato-DXd）自然备受瞩目，其表现亦是不负众望！在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，全球多中心 Ⅲ 期 TROPION-Lung 01 研究^[5]重磅公布，德达博妥单抗自此成为首个在肺癌领域 Ⅲ 期临床试验取得主要终点阳性结果的TROP2 ADC，正式揭开肺癌领域 ADC 治疗新时代的序幕。

 

TROPION-Lung01 研究旨在评估德达博妥单抗（6 mg/kg Q3W）单药对比多西他赛（75 mg/m2 Q3W）在经治、有或无靶向基因组改变（AGA）的局部晚期/转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了双重主要终点之一的无进展生存期（PFS）主要终点：与多西他赛相比，德达博妥单抗组显示出具有统计学意义的 PFS 获益，两组的中位 PFS 分别为 4.4 和 3.7 个月，德达博妥单抗组患者疾病进展风险降低了 25%（HR=0.75, 95%Cl 0.62-0.91;P=0.004）。且亚组分析发现，德达博妥单抗治疗对驱动基因阳性患者 PFS 获益最为明显，进展风险降幅达到 62%（HR=0.38）。

 

图4 德达博妥单抗组患者 PFS 优于化疗组

 

图5 驱动基因阳性患者中，德达博妥单抗的获益更加明显

 

而本次获批除了TROPIONLung01 Ⅲ 期试验的亚组结果的功劳，还有 TROPION-Lung05 II 期试验夯实的地基，FDA 此前也是基于这两项研究数据授予德达博妥单抗优先审评和突破性疗法认定的。

 

TROPION-Lung05 是一项全球性、多中心、单臂、开放标签的 Ⅱ 期临床试验，评估了德达博妥单抗（6 mg/kg Q3W）单药治疗伴至少一种 AGA（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET 及 MET 14 号外显子跳跃突变），且接受过 ≥1 种靶向治疗和 ≥1 轮含铂化疗的晚期 NSCLC 的疗效和安全性^[6]。

 

在TROPION-Lung05 和 TROPION-Lung01 试验中，德达博妥单抗在 114 名经 BICR 评估的既往接受过治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者中，45% 的患者肿瘤完全消失或明显缩小（ORR 为 45%；95%CI：35-54），其中 4.4% 的患者获得完全缓解（CR），40% 的患者获得部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DoR）延长至 6.5 个月（95% CI：4.2-8.4）^[1]。

 

德达博妥单抗在安全性方面亦表现良好：通过对TROPION-Lung05、TROPION-Lung01和 TROPION-PanTumor01 试验中 125 例患者的汇总分析显示，其安全特征与已知情况一致，未发现新的安全问题。最常见的（≥20%）不良反应包括口腔炎、恶心、脱发、疲劳等，大多都可遵循医嘱在家护理。

 

结语

 

医学的进步从未停止，从化疗、免疫，再到新型靶向疗法，我们对抗肺癌的武器库越来越丰富。对于既往接受过靶向治疗和化疗的晚期EGFR 突变肺癌患者，虽然后续治疗方案十分有限，控制病情进展极具难度，TROP2 ADC德达博妥单抗仍能为这部分患者「杀出」了一条生路。

 

目前，TROPION-Lung14 和 TROPION-Lung15 研究正在评估德达博妥单抗单药治疗和/或与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼联合治疗其他晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌的疗效，而 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08 及 AVANZAR 研究则在探索德达博妥单抗联合免疫治疗在初治驱动基因阴性 NSCLC 人群中的获益。期待在不久的将来，更多「魔法子弹」将为更多癌症患者划出生命的弧光。

 

 

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参考文献：

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-datopotamab-deruxtecan-dlnk-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer

[2] Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8（17）:28725-28735.

[3]Pak M G , Shin D H , Lee C H ,et al.Significance of EpCAM and TROP2 expression in non-small cell lung cancer[J].World Journal of Surgical Oncology, 2012, 10（1）:53.DOI:10.1186/1477-7819-10-53.

[4] Li Z , Jiang X , Zhang W .TROP2 overexpression promotes proliferation and invasion of lung adenocarcinoma cells[J].Biochemical & Biophysical Research Communications, 2016, 470（1）:197-204.DOI:10.1016/j.bbrc.2016.01.032.

[5]Lisberg AE, et al. Datopotamab deruxtecan （Dato-DXd） vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic （adv/met） non-small cell lung cancer （NSCLC）: results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.

[6]Sands Jacob, Ahn Myung-Ju, Lisberg Aaron, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations: Results From the Phase II TROPION-Lung05 Study.[J] .J Clin Oncol, 2025 Jan 6:JCO2401349.