增敏

抗癌治疗，价格不菲。特别是一些新上市的疗法，一年下来治疗费用动辄十几万乃至几十万。   然而，与抗癌治疗高昂的价格相对的是，一些十分廉价，只要十几块钱的“小玩意”，却能成倍提升这些昂贵疗法的疗效。 烟酰胺——NK细胞治疗有效率29%→74%   NK细胞治疗是继T细胞疗法后，第二类热门的癌症细胞治疗。HLA半相合的NK细胞移植已经显示出治疗难治性非霍奇金淋巴瘤的潜力，只是有效率较低，参与试验的14名患者在NK细胞移植+利妥昔单抗+IL-2联合治疗后，只有2人完全缓解，2人部分缓解，客观缓解率29%[1]。 而就在最近，研究人员终于找到了提升NK细胞移植治疗有效率的秘诀——烟酰胺[2]。在离体扩增培养阶段加入烟酰胺可以让NK细胞稳定表达粘附分子CD62L，持续产生与氧化应激保护相关的代谢变化，并增强细胞毒性和促炎作用。 在相关临床试验中，19名可评估的难治性非霍奇金淋巴瘤患者，有11人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率达到了74%，是没有烟酰胺时的2.6倍。   除此以外，烟酰胺还被发现有放疗增敏作用[3]，以及抑制T细胞耗竭、增加效应T细胞分化的作用[4]。在PD-1免疫治疗中，补充烟酰胺或许也将大有可为。   精氨酸——免疫、放疗双增效 精氨酸是一种半必需氨基酸，也是T细胞活动所必需的一种氨基酸，但T细胞自己却没有合成精氨酸的能力，必须从外界摄取。有些肿瘤就会利用这一点，在肿瘤微环境中故意制造精氨酸缺乏，以此逃避免疫监视。 去年，法国一组科学家就发现，在两组不同的免疫治疗研究中，外周血精氨酸水平都和免疫治疗的效果有显著关系[5]：   ● CheckMate-025研究中，外周血精氨酸水平高于42μM的患者临床获益率40%，中位OS 38.8个月；而外周血精氨酸水平不足42μM的患者临床获益率19.2%，中位OS 24.6个月。 ● PREMIS队列中，精氨酸水平较高的患者，中位PFS和中位OS分别为3.83个月和13.2个月；精氨酸水平较低的患者，中位PFS和中位OS分别为1.87个月和4.97个月。   另外，精氨酸在人体中还是合成明星信号分子一氧化氮（NO）的原料，这使得它还能用来改善肿瘤中的缺血缺氧情况，增强放射治疗的效果。 在美国一项临床研究中[6]，每天口服10g精氨酸就让实体瘤脑转移患者的放疗有效率从22%提升至77.4%，症状缓解率从50%提高到93.5%，神经系统相关症状和体征完全缓解率从9.4%提高到29%，中位无进展生存期从2个月延长至5个月。   在癌症治疗中适当使用合适的膳食补充剂，确实有可能达到事半功倍的作用。但需要强调的是，无论烟酰胺或者精氨酸，亦或其它补充剂，它们的作用只是增强抗癌疗法的疗效，或者减轻副作用，起一个辅助的作用，并非自己就能治疗癌症。各位癌友千万不要用了补充剂就拒绝接受治疗。     参考文献： [1]. Bachanova V, Sarhan D, DeFor T E, et al. Haploidentical natural killer cells induce remissions in non-Hodgkin lymphoma patients with low levels of immune-suppressor cells[J]. Cancer Immunology, […]

俗话说民以食为天，吃饭这事对每个人来说都是一件大事。每顿饭吃什么，吃多少，都是跟身体的健康息息相关的——吃多了会胖，吃少了营养不良，老吃海鲜容易痛风，红肉吃多了增加肠癌风险等等。   对癌症患者来说，饮食同样重要。无论是使用什么疗法，充足的营养和健康的体魄都是抵御治疗毒副作用的最佳法宝。生酮饮食、地中海饮食等不同的饮食模式，也被认为能起到辅助治疗的作用。   最近，MD安德森肿瘤中心的Goldy C. George等人总结了各种饮食在癌症治疗中的作用[1]，我们一起来看一下。 1 地中海饮食 减轻疲劳和胃肠道毒性   地中海饮食以大量摄入水果蔬菜和鱼肉为特征，油脂上以橄榄油等富含不饱和脂肪的油脂为主，红肉、加工肉类和高脂肪乳制品摄入较少，一直被认为是一种较为健康的饮食模式，尤其可以改善心血管健康。   有一项小规模随机对照研究显示，在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者中，地中海饮食可以减少癌症相关的疲劳，增加生活质量[2]。   另外一项观察性研究也表明，在接受铂类化疗的妇科肿瘤患者中，地中海饮食与胃肠道毒性减少相关[3]。坚持地中海饮食的患者恶心、胃痛、腹胀等不良反应的发生的频率降低，严重程度也较弱，对日常活动的影响更小。 地中海饮食以蔬果和鱼肉为主 2 短期禁食 增强免疫，减毒增效   禁食会显著身体的能量代谢，比如免疫系统就会在禁食时发生代谢重编程，增强免疫力。而RAS信号、AKT信号等促进种类生长的信号通路，也会受到禁食的抑制。周期性的禁食，或者称为轻断食，也是一种热门的健康饮食模式。   有研究显示，短期禁食可以在接受化疗的妇科肿瘤患者中，减少口腔炎、头痛、虚弱等不良反应的发生[4]。也有证据表明，在结直肠癌治疗期间短期禁食，可以减少伊立替康的副作用[5]。   而且，还有研究显示，周期性的禁食可以解除肿瘤造成的免疫抑制，重塑抗肿瘤免疫[6]，或许也能成为肿瘤免疫治疗的一个减毒增效方法。 间歇性的禁食可以影响许多信号通路   3 生酮饮食 给癌细胞戒糖   生酮饮食是一种低碳水高蛋白高脂肪的饮食模式，迫使人体使用酮体来供能，与轻断食有一定的相似之处。生酮饮食最初是用于控制小儿癫痫，后来又被用来减肥，对二型糖尿病等代谢性疾病也有一定治疗效果。   在许多癌症中，癌细胞哪怕氧气充足，也会高度依靠糖酵解供能，这被称为Warburg效应。Warburg效应对癌细胞的生存十分重要，可以减少癌细胞内的氧化应激水平，增强对放化疗的抵抗能力。   而生酮饮食中极低的碳水摄入，会导致癌细胞难以获得足够的糖来进行糖酵解，被迫靠氧化磷酸化供能，使癌细胞中的氧化应激水平增加，对放化疗更为敏感。有研究表明，在接受放疗的早期乳腺癌患者中，生酮饮食与生活质量更高相关[7]。   但在另一方面，生酮饮食也是一种风险较高的饮食模式，会增加心脑血管风险，造成脂肪肝等健康问题。还有研究认为，生酮饮食中酮体水平的增加，会促进部分肿瘤的生长潜力，可能对癌症治疗造成不利影响。 生酮饮食主要包括各种富含脂肪的肉类和坚果，以及一些低糖蔬菜   目前来说，关于饮食在癌症治疗中作用的研究还较少，研究规模也较小。希望将来能有更多更大规模的研究，明确每种癌症，每种治疗方法，所对应的最佳饮食模式，让癌症患者们获得最佳的治疗效果和最少的毒副作用。 参考文献： [1]. Kim A J, Hong D S, George G C. Dietary influences […]

一年一度的世界肺癌大会于2022年8月6日正式开幕，众多新药新方案里有一个小分子靶向药特别亮眼，那就是SHP2抑制剂（RMC-4630），虽然这一次它主要是作为一个配角出现，用于增加KRAS抑制剂的疗效。 KRAS是业内公认的最难对付的致癌基因，在过去的两三年里，KRAS G12C点突变的抑制剂千呼万唤始出来，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，具有显著的疗效。 不过，这类KRAS G12C的抑制剂单药使用的有效率徘徊在50%上下，同时对KRAS G12C突变的肠癌等难治性肿瘤，依然没有太大的起色。 这时候，就有人提出联合使用KRAS抑制剂和业内已经研发很久的“多能增敏剂”SHP2抑制剂。 数据显示： 21名晚期难治性KRAS突变的实体瘤患者入组（11例肺癌，6例肠癌、4例其他癌症），其中有10人已经接受过单药的KRAS抑制剂（索托拉西布或者阿达格拉西布）、治疗无效后才入组。   11例肺癌接受KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂治疗后，3人肿瘤明显缩小，7人肿瘤保持稳定，仅1名患者疾病无法控制，这其中包括7名已经接受过KRAS抑制剂单药治疗失败的病人。   能取得这样的疗效，应该说非常不错——4名入组前未接受过KRAS抑制剂单药治疗的病人，入组接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，1人肿瘤保持稳定，疾病控制率为100%。除了肺癌，还有1名KRAS突变的卵巢癌患者，接受联合治疗后，肿瘤缩小了81%。6名难治性肠癌患者，接受联合治疗后5人疾病保持稳定或者略有缩小，疗效最好的1人，肿瘤缩小了26%。   总体而言，SHP2抑制剂虽然是以配角、搭档的角色亮相，但是疗效和副作用的前景令人瞩目。 此前多项研究显示：SHP2抑制剂可以增加KRAS突变、ALK突变、EGFR突变等多种驱动突变阳性的肿瘤患者，接受相应靶向药治疗的敏感性。   例如，2018年的一项研究就显示，第二代ALK靶向药塞瑞替尼联合SHP2抑制剂大约可以挽救50%左右的靶向药耐药患者，让这些病人重新恢复疗效，从而获得大幅度的生存期延长。下图就显示，在多种ALK靶向药耐药的鼠瘤模型中，塞瑞替尼联合SHP2抑制剂可以显著延长病鼠的生存期，显著抑制肿瘤的生长。   此外，越来越多的研究证实SHP2抑制剂可以增加PD-1抗体的敏感性，这方面的研究早在2016年就公开发表在最顶尖的《Nature》杂志上。 此后又有研究显示局部放疗联合PD-1抗体+SHP2抑制剂，可以发挥最大的疗效。下图就显示，相比于单独放疗或者单纯的PD-1抗体，单纯的SHP2抑制剂，或者PD-1抗体联合SHP2抑制剂，三联疗法（放疗+PD-1抗体+SHP2抑制剂）可以显著减少肺转移的发生，并且明显延长生存期。 截至目前，据不完全统计，国内外已经有六七个SHP2抑制剂进入临床试验，开始摸索最佳的组合疗法和最恰当的药物剂量，感兴趣的病友可以关注各大医院的官方网站。 参考文献： [1]. 2022WCLC abstract OA03.03: Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors [2]. Leila Dardaei , Hui Qin Wang , Manrose Singh , […]

放化疗可以提高PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效，基本已经成为业内的共识。 截止目前，PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等众多实体瘤；同时放化疗联合PD-L1抗体巩固，也已经被批准用于III期非小细胞肺癌；SBRT放疗联合PD-1抑制剂也多次报道抗癌奇迹…… 事实上，关于放疗增敏PD-1，咚咚已经做过非常多的科普，新来的病友可以复习如下几篇精华文章：   权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 放疗联合PD-1大幅提升疗效：时间间隔多久最合适？ 既然放疗、化疗可以增加肿瘤病友对PD-1抑制剂的敏感性，那么反过来，PD-1抑制剂会不会影响后续放化疗的疗效呢？或者，换一句话说，现在很多专家都在提倡PD-1抑制剂等免疫治疗，如果条件符合要早用，但是万一PD-1抑制剂用了以后无效，会不会干扰后续使用传统放化疗的疗效？ 这个话题，近年来不断传来好的消息。PD-1抑制剂等免疫治疗，万一不幸治疗失败，后续使用传统放化疗，不仅不会让放化疗原有的疗效打折扣，甚至会提高它们的疗效——也就是说，免疫治疗也可以反过来助攻放化疗。 关于“PD-1抑制剂可以助攻化疗”这个话题，事实上已经有相当多的证据，本文从略。今天，重点介绍一下，免疫治疗助攻放疗的最新研究进展。 1 CTLA-4抗体（伊匹木单抗，Y药） 助攻放疗 事实上，最早在2016年，美国杜克大学的医学家就已经初步发现免疫治疗药物Y药可以助攻放疗。 他们分析了88名接受Y药治疗的中晚期恶性黑色瘤患者的资料，其中44名患者单独接受Y药治疗，另外44名患者接受Y药联合某个部位的放疗——两组的基线特征基本平衡，Y药单药组脑转移患者的比例和严重程度更轻微，也就是说Y药组病情稍微轻一点，按理说如果治疗疗效类似的话，Y药单药组的患者生存期应该更长一些。 不过，结果显示两组的治疗有效率、患者生存期并无统计学差异。因此，可以侧面说明Y药联合放疗，相比于单独的Y药单药，可能抗癌作用会略好一点，不过这不是本文的重点。 重点部分是：他们发现44名接受Y药联合放疗的患者，24名患者是先接受Y药然后放疗，20名患者是先放疗然后接受Y药，放疗和免疫治疗之间平均间隔是9.6周（2个多月）。这两类患者相比较，先接受Y药后接受放疗的患者，疗效维持时间明显更长，1年疗效维持率分别是74.7%和44.8%。 同时，他们发现那些接受了根治性剂量放疗的患者，相比仅接受了姑息性剂量的患者生存期明显延长，中位总生存时间分别是19.6个月和10.2个月。 两组接受的都是放疗，一组是直接放疗，一组是先接受了Y药然后放疗，结果放疗疗效的维持时间相差几乎1倍；从这个例子中，可以间接地、初步地说明免疫治疗可能会助攻放疗的抗癌作用。 2 PD-1助攻放疗：客观有效率 从0%提高到28% 今年年初，日本国家癌症中心的Kohei Shitara教授报道了一项病例对照研究。36名接受了晚期姑息性放疗的胃癌患者，一组18人是在接受过PD-1抗体治疗（有的有效、有的PD-1抗体治疗本身是失败的）后接受的姑息性放疗，另一组18人单纯接受姑息性放疗。之所以要做姑息性放疗主要是为了处理肿瘤梗阻、出血、溃疡等严重影响生活质量、威胁患者生命的急症。 两组患者姑息性放疗所给的剂量和部位都差不多，但结果相差很大： ■ 在PD-1抗体治疗后给予姑息性放疗这一组，18名患者中有5名患者，肿瘤发生了明显的缩小，缩小的幅度超过了30%，症状也明显患者； ■ 而单纯接受姑息性放疗的这一组，没有1例患者肿瘤缩小超过30%，大多只是控制住了病情不再恶化，或者肿瘤只是轻度缩小。 下图显示的两个案例，都是在接受PD-1抗体治疗后，然后给予姑息性放疗，结果肿瘤大幅度缩小，案例一里缩小了超过70%，案例二里原本即将堵住整个胃的肿瘤，明显缩小，接近消失。 综上所述，思考各种治疗手段如何排兵布阵的时候，不仅要考虑然后积极排列组合，让传统的放疗、化疗、射频消融、介入、热疗等手段去增敏免疫治疗的疗效；同时也要重视，免疫治疗本身，对传统放化疗等治疗的助攻作用。 参考文献 [1]. Safety and efficacy of radiation in advancedmelanoma patients treated with ipilimumab.10.1016/j.ijrobp.2016.04.017 [2]. Enhanced tumor response to radiotherapyafter PD‑1 blockade  in metastatic gastric cancer.https://doi.org/10.1007/s10120-020-01058-4

甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂：抗癌新“药神”