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表观遗传药物:大幅增敏PD-1、克服PD-1耐药

作者:小D|2019年07月23日| 浏览:1844

今天,我们来介绍一组全新的抗癌药:表观遗传学药物。简言之,这是一类新型的抗癌药,是近几年来学术界和药厂关注的“新宠”。

必须一提的是,初步临床数据显示:表观遗传学药物可能是PD-1抗体的“黄金搭档”,可以增敏甚至逆转PD-1抗体耐药。

大家对遗传学多少有点了解,说白了就是“龙生龙,凤生凤,老鼠的儿子会打洞”,那“表观遗传学”又是什么鬼?很多人可能都不理解。

所以,我们先来科普一下这个“表观遗传学”。

 

1

表观遗传学和表观遗传药物

 

大家应该都知道,人都是由一个受精卵发育而来,因此,一个人全身所有细胞里的DNA/基因等基本都是相同的,一半来自父亲,另一半来自母亲。

那么,问题就来了,人的胰岛细胞会合成胰岛素,却不会分泌胃酸;而胃壁细胞会分泌胃酸,却不能合成胰岛素;这是为什么呢?胰岛细胞和胃壁细胞,含有的DNA/基因基本一样,为何会有这种差异呢?

 

 

原因有很多,其中一个就是表观遗传学调控。生物体在进化过程中,产生了很多高明的手段,可以在保持DNA/基因等遗传意义上的“命根子“基本稳定的前提下,让不同细胞或相同细胞在不同环境下,表达不同的蛋白质,发挥不一样的功能。这些高明的手段之一,就是通过表观遗传学调控,包括组蛋白甲基化和乙酰化、DNA的甲基化等。

人类的遗传物质,也就是DNA,是生命的蓝图和代码,也是父母遗传给子女最本质意义上的“传家宝”。这整套遗传物质如此重要,肯定要有“带刀侍卫”、“御林军”之类的保安同志,死死地保护起来,负责保护和维持DNA稳定性的东西,就是组蛋白。请看下面这张图:图中橙色圆柱型的东西就是组蛋白,蓝色的线条就是DNA,DNA就是一圈一圈缠绕在组蛋白上的。

 

 

所谓组蛋白的甲基化和乙酰化,就是给组蛋白(橙色柱子)贴纸条。甲基化就是贴“封条”,贴上封条,缠绕在这段柱子上的DNA就被封印起来,不会指导合成相应的蛋白质。举个例子,在胰岛细胞中,负责指导合成胃酸的DNA有可能就是这样被封印起来,休眠了,因此胰岛细胞不会合成胃酸。

相反,乙酰化就是贴”开工符“,被乙酰化的区域,其缠绕着的DNA就会开始工作,指导合成相应的蛋白质,积极参与相应的生命活动。

这一套通过贴纸条“留言“来关闭或开启特定基因表达的高明手段,原本是正常细胞进化而来的有益无害的调控方式,却经常不幸地被狡猾的癌细胞所利用:癌细胞故意给负责抑制癌症的”抑癌基因“贴”封条“(甲基化)阻止它的功能,给促进癌症的”癌基因“贴”开工符“(乙酰化)加速它的功能,这样一来抑制癌症的功能被休眠,而促进癌症的功能被加油,癌细胞欢快地长了起来。

魔高一尺,道高一丈。知道了癌细胞和表观遗传学的关系,对应的表观遗传学药物也就应运而生,其主要功能就是跟癌细胞对着干——“撕封条、撕开工符”。其中最有代表性的药物就是:甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

近年来,越来越多的证据显示:这两类表观遗传药物,可以大幅度提高PD-1抗体的敏感性甚至克服PD-1的耐药,从而显著提高抗癌的疗效。

 

2

甲基转移酶抑制剂与PD-1抗体

 

2019年4月30日,肿瘤学领域顶尖杂志《JCO》发表了解放军总医院生物治疗科韩为东教授领衔的一项2期临床试验结果,发现甲基转移酶抑制剂(地西他滨)可以增敏PD-1疗效,逆转耐药。

这项研究入组了86名复发难治性(入组患者至少已经接受过2套其他标准治疗,结果依然复发、进展)的经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者,一共分成3个小组,患者情况和疗效具体如下:

第一组:19名未接受过PD-1治疗的病友,接受恒瑞PD-1单药治疗,有效率90%,完全缓解率32%;

● 第二组:42名未接受过PD-1治疗的病友,接受恒瑞的PD-1联合甲基转移酶抑制剂(地西他滨)治疗,有效率为95%,完全缓解率71%;

● 第三组:25名接受过PD-1治疗,但是治疗无效或者耐药的病友,接受恒瑞PD-1联合甲基转移酶抑制剂(地西他滨)治疗,有效率为52%,完全缓解率为28%。

 

 

所以:第二组和第一组对比,可以发现,地西他滨的加入,让完全缓解率翻了一倍多(从32%到71%);第三组数据显示,PD-1单药无效或者耐药的cHL病人,联合上地西他滨后超过一半(52%)的患者客观有效。

地西他滨的加入,不仅提高了完全缓解率,似乎也能提高疗效的维持时间。整组患者随访半年以上,发现第一小组6个月的疗效保持率为76%,第二小组是100%。此外,患者的生存期也明显延长。

这一串数据,说明地西他滨可能拥有增敏PD-1并克服耐药的强悍实力,当然,后续还需要更大规模的研究来进行确认。PD-1联合地西他滨这样的方案,不仅仅在淋巴瘤中有好处,在其他实体瘤中也有小规模的不俗的数据。详见文章:地西他滨:多种实体瘤,控制率突破75%

 

3

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

与PD-1抗体

 

除了甲基转移酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶抑制剂也不甘示弱。在体外细胞实验以及动物模型中,组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经多次被证明可以增敏PD-1抗体。然而,体外试验做了几千上万遍,也是不作数的,最多只能说是间接的提示,不能作为实打实的证据。

那么,到底有没有病友尝试过这样的搭配呢?当然是有的。

2019年4月16日,来自德国海德堡大学(这是全欧洲享有盛誉的肿瘤免疫学研究重镇)的Becker JC教授报道了相关的临床实例。4名晚期默克尔细胞癌患者接受单药PD-1抗体治疗无效,深入的免疫学分析提示:患者肿瘤组织中抗原呈递相关的蛋白表达过低,导致肿瘤相关的抗原不能被处理、呈递,从而导致T细胞不能识别肿瘤,最终导致免疫治疗无效。

紧接着,两名患者接受了PD-1抗体联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat(帕比司他)治疗,其中一位患者治疗后活检提示:抗原呈递相关蛋白的表达明显提高,肿瘤组织中浸润的T细胞明显增多。

遗憾的是,这2位患者均在用药后3个月之后停止治疗,肿瘤进展。不过,该研究小组依然认为应该开展更大规模的临床试验,来验证这种联合治疗方案的安全性和有效性。

据了解,在国内也有一个PD-1抗体联合表观遗传学药物的临床试验,使用的是信达的PD-1单抗+信达IBI305(国产贝伐)+微芯生物的西达本胺,三药联合用于晚期肠癌。该临床试验正在紧锣密鼓的筹备中,预计将在国内招募志愿者,探索和论证PD-1抗体联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的安全性和疗效。

咚咚提醒:目前,表观遗传学药物+PD-1单抗依然处于早期临床探索阶段,部分临床试验入组人数有限,请广大病友慎重选择。

 

 

参考文献

1. Addition of Low-Dose Decitabine to Anti–PD-1 AntibodyCamrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.18.02151

2. MHC class-I downregulation in PD-1/PD-L1inhibitor refractory Merkel cell carcinoma and its potential reversal byhistone deacetylase inhibition: a case series.Cancer Immunol Immunother. 2019 Apr 16. doi:10.1007/s00262-019-02341-9

3. HDAC inhibitors enhance T cell chemokineexpression and augment response to PD-1 immunotherapy in lung adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2016 Aug 15; 22(16): 4119–4132.

4. Alterations of immune response of Non-Small CellLung Cancer with Azacytidine. Oncotarget. 2013 Nov;4(11):2067-79.

5. The safety, efficacy, and treatment outcomes of acombination of low-dose decitabine treatment in patients with recurrent ovariancancer. Oncoimmunology. 2017 May 17;6(9):e1323619.

6. Increased IFNγ+ T Cells Are Responsible for theClinical Responses of Low-Dose DNA-Demethylating Agent Decitabine AntitumorTherapy. Clin Cancer Res. 2017 Jul 13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1201

7. An open-label, single-arm, phase I/II study oflower-dose decitabine based therapy in patients with advanced hepatocellularcarcinoma. Oncotarget. 2015 Jun 30;6(18):16698-711.

 

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