多药联合

听过一个很没品的段子：为啥美国人的科技比中国人先进？因为当中国人睡觉的时候，美国人还在工作……这当然是玩笑话。 不过，不久前正当中国人民沉浸在久违的浓浓年味里的时候，美国临床肿瘤协会消化道肿瘤专场学术会议，正在如火如荼地召开。今年的消化道肿瘤年会异常精彩，一下子公布了多项重磅研究成果。除了几个朋友圈和公众号刷屏的大热研究之外，还有几个不起眼的阴性结果，个人觉得同样意义深远。 不少肿瘤病友都有一个误区，认为“既然是中晚期癌症了，只要身体扛得住副作用，多用一个药，用更长的时间，总能取得更好的疗效，总能获得更长的生存期”。 这其实是不对的。 因为一来增加药物种类或者延长药物疗程数，大概率会增加不良反应，导致人体心肺肝肾等重要脏器损伤更加严重，如果增加药物用量所带来的疗效获益不能超越毒性反应所带来的的负面影响，那么最后不仅不能获得额外的好处，甚至反而弊大于利； 此外传统的单药或者双药治疗，就已经有可能诱导多重耐药的癌细胞富集，这些癌细胞有可能对没有用过的抗癌药也已经有耐药性，那么额外增加用药的种类、用药的剂量、用药的疗程数，从疗效上分析，未必一定能有获益。 这一次大会上公布的一项胆道系统肿瘤（胆管癌、胆囊癌、壶腹癌等）的3期临床试验，再一次证实了这个观点。 目前晚期胆道系统肿瘤标准的一线治疗是铂类+吉西他滨双药化疗（当然，过去几个月刚刚批准的PD-L1抗体I药联合化疗，是最新的标准治疗，但是尚未得到大规模推广），几年前就有国际大专家发起了一项3期临床试验，检验在双药基础上加上白蛋白紫杉醇，变成一个三药联合化疗方案，看看是否能增加疗效。 这个被称为SWOG1815的国际多中心Ⅲ期临床试验，一共入组了441名初治晚期胆道系统肿瘤患者，2:1分组，实验组294人接受三药联合化疗，对照组147人接受双药联合化疗，结果发现： 两组的中位无疾病进展生成期和总生存期均无统计学差异，也就是说多增加一个白蛋白紫杉醇，并不能延长这批病人的生存时间，疗效上并未获得额外的好处。然而严重不良反应发生率是明显增加的，不管是骨髓抑制、腹泻还是外周神经毒性，三药联合组相比于双药联合组，都大幅度增加。 这个阴性的SWOG1815临床试验，再一次提醒广大病友：不要盲目、擅自增加抗癌药的用量，不管是增加抗癌药的种类、剂量还是疗程数，都有可能“偷鸡不成蚀把米”，不仅没有提高疗效，反而大大增加了副作用，亏大了。 不过话又说回来，抗癌药物的剂量不足，有时候也会让疗效大打折扣： 通常而言，早中期癌症患者术后辅助静脉化疗、晚期实体瘤一线静脉化疗需要4-6个疗程，而早中期术后辅助口服化疗经常需要半年、1年。部分病友忌惮药物不良反应，非常希望能减少剂量或者缩短用药时间。 本次大会另一项Ⅲ期随机对照临床试验五年长期随访数据，告诉我们：随意缩短抗癌药的使用时间，造成剂量不足，会让疗效大打折扣，生存期明显缩短。 中期胃癌患者行根治性手术后，接受为期1年的替吉奥口服辅助化疗，是最近十几年来确立的标准治疗。但是由于替吉奥化疗导致的骨髓抑制、恶心纳差、手足综合征等不良反应，常常让病友无法坚持完足够的疗程数；部分专家也嘀咕，是不是缩短用药时间其实也不影响疗效。 为了回答这个至关重要的临床问题，七八年前，一项国际多中心临床试验就启动了起来，对比为期半年的口服化疗和为期一年的口服化疗，看看到底两者疗效如何？ 这一次公布了这项入组了590名受试者，1:1随机分组的大型Ⅲ期临床试验，随访满5年长期生存数据（中位随访时间为6年）。结果发现： 口服化疗半年组相比于口服化疗一年组，5年无疾病复发生成率和总生存率均下降，分别从87.7%下降到85.6%，从89.7%下降到88.6%，而疾病复发风险显著增加了38%。   基于这样的结果，与会专家一致推荐，II-III期胃癌患者（哪怕是II期），术后应该接受为期1年的口服化疗，不能轻易缩短用药时长。   综上所述，盲目增加抗癌药用量可能增毒不增效，而擅自缩短用药时长则可能大幅减效，那么对于普通病友而言，怎么知道到底用多少量才是最佳剂量呢？ 很简单：遵医嘱！负责任、有经验、有职业操守的肿瘤科医生，都是根据过去多年、多项临床试验反复检验和对比后，学术界公认的最佳治疗方案（一般会写在治疗指南或者专家共识里）给患者开具抗癌药物的。找一个你信任的医生，尽量按照医嘱执行，就是目前你所能获得的最佳用药量。  

随着靶向药、PD-1、免疫细胞治疗等新型抗癌药物的不断上市，同时联合越来越精准和高效的局部治疗（微创手术、立体定向放疗等），晚期实体瘤患者的生存期越来越长，甚至让一小部分原本认为没有治愈可能性的病友获得了远超历史记录的长期生存和临床治愈。 不过这部分幸运儿的比例还是偏低的，绝大多数晚期癌症病友依然面临治疗有效率偏低、药物耐药以及生存期偏短的困境。 为了进一步提高治疗的有效率、延长患者生存期，除了不断研发新药、新技术，还有一个古老的思路就是在患者副作用能耐受的前提下，尝试多药联合治疗——“双拳难敌四手，乱拳打死老师傅”。 双药联合，三药联合，四药联合，甚至近期开始出现令人恐怖的5药联合方案。 近日，《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项前瞻性多中心2期临床试验的结果，探索在体力体能评分尚可的初治的晚期肠癌患者中，对比4药联合方案（贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康）和5药联合方案（PD-L1抗体T药+贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康）的疗效。这个临床试验的结果一经公布，就在学术界激起了广泛的讨论。 首先，大家纷纷感叹这个5药联合方案“过于凶残”：晚期肠癌一线治疗常用的3种化疗药全上（一般是5-Fu+奥沙利铂或者伊立替康二选一），靶向药选了贝伐，免疫治疗用了PD-L1抗体，也就是说把目前最常用的三大类抗癌治疗（免疫治疗、靶向治疗、化疗）都涵盖了，且化疗把肠癌最常用的3个药一起都用了，的确是堪称王炸、狂轰滥炸组合。那么，这么一个5药联合方案，疗效如何？ 从2018年11月30日到2020年2月26日，意大利的22家癌症中心一共入组了218名晚期肠癌患者，2:1随机分组，145人接受了“五药联合方案”，73人接受了“四药联合方案”，中位随访19.9个月，两组的中位无疾病进展生成时间为13.1个月和11.5个月，疾病进展风险下降了31%。 无疾病进展生存时间中位延长1.6个月，疾病进展风险下降31%，代价自然是副作用的增加。中性粒细胞减少发生率从36%提高到42%，腹泻发生率从13%提高到15%，“五药联合组”有2人（1%）死于不良反应（1个是心梗，1个是肺出血），对照组未出现副作用导致的患者死亡。 总体而言，PD-L1抗体加入以后，“五药联合方案”副作用轻微增加，尚属于可控范围。至于是否愿意冒险尝试这样一个全新的“狠毒”方案，病友心中自有一杆秤。 无独有偶，晚期肾癌里，目前公认的一线治疗，主要是两大流派：双免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）和免疫靶向治疗（PD-1抗体+抗血管生成为主的TKI药物），这两种治疗相比于传统的TKI药物单药或者PD-1抗体单药，都可以改善疗效，而且初步数据显示两大思路的中位无疾病进展生存期和总生存期相当。 正在学术界为到底是免疫联合免疫更好，还是免疫联合靶向更好，争论不休的时候，一个情理之中、意料之外的王炸方案出现了，“免疫+免疫+靶向药”，目前已有的药物都组合在一起（干嘛要比来比去谁更好，直接都要了），PD-1抗体O药+CTLA-4抗体Y药+抗血管生成TKI类药物卡博替尼（也就是业内大名鼎鼎的XL184），三药联合。 用这样一个“三药联合方案”对比既往的双免疫治疗，3期随机对照临床试验，中期分析的结果显示：可以显著延长患者的中位无疾病进展生成期，使得疾病进展或者死亡的风险再下降27%。 当然，并不是所有的简单把现有药物相加在一起组成狂轰滥炸方案的临床试验都获得了成功。应该说成功是少数，失败是更多数。 比如局部晚期头颈部鳞癌里，相比于传统的同步放化疗，加上PD-L1抗体avelumab并未改善疗效；比如局限期小细胞肺癌里，相比于传统的同步放化疗，加上PD-1抗体O药，甚至是加上PD-1抗体O药再加上CTLA-4抗体Y药，均未能改善疗效……这样的案例，数不胜数。 因此，不要简单地认为把目前已有的各种药物或者治疗方案一股脑全部联合在一起，就一定可以获得更好的疗效，还是要一事一议，具体情况具体分析，谨遵医嘱为宜。 参考文献： [1]. Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):876-887 […]