奥雷巴替尼

近日，中国医学科学院在中国医学发展大会上发布了《中国21世纪重要医学成就》和《中国2021年度重要医学进展》，分别有4项重要医学成就、31项年度重要进展入选。 接下来让我们重点回顾盘点入选的肿瘤相关医学领域重要医学成就医学进展。 临床医学领域：肿瘤相关3项 PD-1单抗联合化疗显著延长晚期食管鳞癌患者的生存时间 ESCORT-1st研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗的有效性和安全性。主要终点是由独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要研究终点是研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。 结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS（15.3个月vs 12.0个月），降低30%的死亡风险，同时也显著延长患者的中位PFS（6.9个月vs 5.6个月），降低44%的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR更高（72.1% vs 62.1%），DoR更长（7.0个月 vs 4.6个月）。安全性方面，两组中≥3级治疗相关的不良反应事件发生率相当（63.4％ vs 67.7％），其中常见的≥3级治疗相关的不良反应事件是中性粒细胞计数减少（39.9％ vs 43.4％）。 鼻咽癌放化疗后使用卡培他滨节拍化疗辅助治疗改善局部晚期鼻咽癌患者生存期 这是一项多中心、随机对照、前瞻性研究，研究共纳入406例高危局部晚期鼻咽癌患者，随机分为卡培他滨节拍辅助化疗组（n＝204），标准治疗组（n＝202）。卡培他滨节拍辅助化疗方案为：卡培他滨口服，650mg/m2，每日2次，维持一年；标准治疗组采取观察策略。 中位随访38个月后，疗效方面，卡培他滨节拍辅助化疗组有29例（14%）患者复发或死亡，标准治疗组有53例（26%）。卡培他滨节拍化疗组的3年无失败生存率为85.3%，显著高于标准治疗组的75.7%。 在安全性方面，卡培他滨节拍辅助化疗组201例患者中有35例（17%）报告了3级不良事件，标准治疗组有11例（6%）；手足综合征是卡培他滨相关最常见的不良事件，有9%的患者发生。卡培他滨节拍辅助化疗组有1例（<1%）患者出现4级中性粒细胞减少。 该研究证实，对于具有高复发转移风险的局部晚期鼻咽癌患者（Ⅲ-ⅣA期，不包括T3-4N0和T3N1），在完成放化疗后，继续接受卡培他滨节拍辅助治疗可显著改善无失败生存率，且安全性可控。 基于乳腺癌基因图谱开发三阴性乳腺癌精准治疗方案 （1）研究人员通过代谢组学，转录组学，基因组学和临床信息，分析了465例三阴性乳腺癌数据库，从而划分出了基于代谢特点（MPS）的三阴性乳腺癌三种亚型： MPS1：脂质合成亚型，特点就是脂肪酸（FA）、胆固醇等脂质的代谢和合成在癌细胞中上调，占全部肿瘤的26.4%。 MPS2：糖酵解亚型，特点是癌细胞碳水化合物和核苷酸的代谢上调，占全部肿瘤的36.9%。 MPS3：混合亚型，兼具以上两种亚型的特点，占全部肿瘤的36.7%。 这三种亚型表现出不同的临床特征，具体而言，MPS1患者年龄较大（p<0.001），腋窝淋巴结组织学阳性率较高（p=0.004），而MPS2三阴性乳腺癌肿瘤分级较高（p<0.001）。且MPS2的无复发生存率明显低于其他两种亚型。多变量Cox比例风险模型还显示，在调整肿瘤大小、淋巴结状态和分子亚型后，MPS2独立预测TNBCs中RFS的恶化。 此外，研究人员发现基于代谢途径的亚型表现出明显的代谢特征，基于代谢通路的亚型对各种代谢抑制剂表现出不同的敏感性。 该研究揭示了TNBC的代谢异质性，并确定了三种具有不同代谢表型的亚型。值得关注的是，LDH抑制剂的临床前疗效与PD-1靶向治疗相结合，进一步合理化了代谢亚型作为TNBC治疗的潜在治疗策略。 （2）基于精准分型方法，研究团队开展了一项名为FUTURE的伞形研究，针对多轮治疗后仍发生进展的难治性TNBC患者，进行分型及基因检测，指导后续精准治疗。共纳入69例患者，入组患者的既往中位治疗线数为3，其中43%患者出现3个及以上的器官转移。结果显示，总体人群的ORR达到29%，DCR达到58%。 其中，A臂的ORR达到100%，免疫治疗的C臂ORR达到52.6%。另外，E臂也达到了可观的ORR（26.1%）。总人群的中位DoR为3.5个月。 研究还发现分类为“腔面雄激素受体型”的TNBC患者，虽然HER2检测表现为阴性，但部分患者存在HER2基因突变。对这类患者给予抗HER2靶向治疗，所有患者都出现肿瘤缩小，其中1例患者疗效持续时间长达半年以上。 该研究提示，在这类TNBC患者中，通过“复旦分型”的精准分类，为患者选择合适的治疗方案（靶向治疗、免疫治疗或化疗），打破了过去治疗的僵局，大大提高了这类难治性患者的疗效。 药学领域：肿瘤药物4款 第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼片获批 奥雷巴替尼是口服第三代BCR-ABL抑制剂，是中国首个第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。 靶向MET激酶的小分子抑制剂赛沃替尼片获批 赛沃替尼可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。 多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物甲苯磺酸多纳非尼片获批 多纳非尼为多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。该品种上市为肝细胞癌患者提供了一种新的治疗选择。 抗体偶联药物注射用维迪西妥单抗获批 维迪西妥单抗是中国公司自主研发的原创性抗体偶联（ADC）新药。不同于国外的同类药物，维迪西妥单抗的抗体成分是崭新的药物，具有差异化的生物特性，因而能以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，精准识别癌细胞、穿透细胞膜进而利用小分子细胞毒药物将其杀死，具有更好靶向性、更高疗效及更好的耐药性。 卫生健康与环境领域：肿瘤相关1项 高危型HPV检测更适合中国子宫颈癌初筛 该研究共纳入60732名年龄在35-64岁的女性。基线时，所有女性随机接受宫颈细胞学检查、高危人乳头瘤病毒（hrHPV）或醋酸和卢戈氏碘液染色肉眼观察法（VIA/VILI）（仅农村）。主要结果是2级及以上的宫颈上皮内瘤样病变（CIN2+和CIN3+）。 研究结果显示，基线时hrHPV阳性并接受阴道镜检查女性的CIN2+和CIN3+发生风险更高： 城市：hrHPV vs 宫颈细胞学，CIN2+：HR=2.2（95%CI：1.6-3.2），CIN3+：HR=2.0（95%CI：1.2-3.3）； 农村：hrHPV vs 宫颈细胞学，CIN2+：HR=2.6（95%CI：1.9-4.0），CIN3+：HR=2.7（95%CI：2.0-3.6）； […]

近日，一款用于部分白血病患者治疗的药物——奥雷巴替尼（Olverembatinib，代号：HQP1351）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为： 用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期或加速期的成年患者。   截图来源：NMPA官网 据NMPA官网信息显示，奥雷巴替尼是中国大陆首个获批伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病适应症的药物，为因T315I突变导致耐药的患者提供了有效的治疗手段。 与白细胞相关的恶性肿瘤 相信很多人看过《我不是药神》，里面提到的药就是治疗慢性髓细胞白血病的其中一种药物。   慢性髓细胞白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病），是一种与白细胞有关的恶性肿瘤，约占成人白血病的15%。   全球年发病率约为（1.6-2）/10万人，中国年发病率为（0.36-0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。   CML自然病程包括慢性期、加速期及急变期。   90%-95%的患者初诊时为慢性期；加速期和急变期，则属于疾病进展期，这段时期的临床表现是一个循序渐进、逐渐加剧的过程，难以绝对分开，并且约有20%-25%的患者没经历加速期，就直接进入了急变期。   慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关症状，包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般没有出血症状，后期约有30%患者出现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。   进展期患者消耗性症状增多，例如出现不明原因的发热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重等；部分患者还会出现头痛、骨关节疼痛，脾脏迅速肿大与白细胞增多不成比例且伴有压痛，淋巴结突然肿大，贫血进行性加重等。   此外，急变期患者除了出现上述进展期症状外，还可出现髓外浸润表现，如皮肤结节，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变期患者也会出现严重感染、出血症状，危及生命。   图片来源：123RF 患者急需更多有效的治疗新药物 CML治疗经历了放疗、化疗、免疫治疗、骨髓移植、分子靶向治疗等一系列治疗措施，疗效逐渐提高。   尤其是二十世纪九十年代末，第一代酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate，IM）成功用于临床，成为CML治疗的里程碑，让CML的治疗进入了分子靶向治疗时代，患者能够实现长期生存。   但不幸的是，尽管第一代酪氨酸激酶抑制剂及后续推出的几种二代药物，对CML的治疗具有显著的临床效益，但获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战。   比如BCR-ABL激酶区突变，就是导致获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率高达25%左右。对于出现耐药的患者而言，急需有效的治疗新药物。   图片来源：123RF 第三代BCR-ABL抑制剂 奥雷巴替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，属于第三代BCR-ABL抑制剂，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶野生型及多种突变型的活性，可抑制BCR-ABL酪氨酸激酶及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化，阻断下游通路活化，诱导BCR-ABL阳性、BCR-ABL T315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和调亡，可用于治疗对第一代、第二代酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML患者。   2020年12月，在第62届美国血液学会（ASH）年会上发布的两项2期研究结果显示，奥雷巴替尼在伴有T315I突变的、酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML慢性期及加速期患者中，都表现出了良好的疗效及耐受性，而且随着治疗时间延长，缓解率和缓解深度进一步增加。   这两项研究名为HQP1351-CC201和HQP1351-CC202，分别针对伴有T315I突变的酪氨酸激酶抑制剂耐药CML慢性期及加速期患者。   具体来看，HQP1351-CC201研究：   截至2020年3月23日，共纳入41例CML慢性期患者，中位随访时间7.9个月。 患者3个月无进展生存（PFS）率为100%，6个月无进展生存率为96.7%，主要细胞遗传学反应率为75.6%，其中65.9%获得完全细胞遗传学反应，48.8%的患者达到主要分子生物学缓解。 最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应是血小板减少，没有治疗相关死亡发生。 HQP1351-CC202研究：   截至2020年2月11日，研究共纳入23例CML加速期患者，中位随访时间8.2个月。 患者3个月无进展生存率为100%，6个月无进展生存率为95.5%，主要血液学缓解率为78.3%，其中完全血液学缓解率为60.9%，主要细胞遗传学反应率为52.2%，其中39.1%获得完全细胞遗传学反应，26.1%的患者达到主要分子生物学缓解。 最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应是血小板减少。 图片来源：123RF 我们期待，随着奥雷巴替尼在中国获批上市，能为特定白血病患者群体带来新的治疗选择，造福更多患者。     […]