2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。 目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。 免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]
2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。 目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。 免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]
脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移部位之一。约30%-50%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。一项回顾性研究表明，ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%。近年来，随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内疾病进展时间（PFS）及总生存期（OS）得以显著延长[1,2]。 目前已上市和即将上市的新一代ALK-TKI主要有：阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼和劳拉替尼，不同ALK-TKI对于脑转移的疗效如何？ 01 阿来替尼： ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS高达27.7个月，而克唑替尼组仅为7.4个月[3]。与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，阿来替尼可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此对颅内病灶的治疗效果更好[4]。 2018年发表在《柳叶刀肿瘤杂志（the lancet oncology）》上的一项文献指出，在血脑屏障排出的ALK-TKI中，发现有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，但未发现阿来替尼[5]。 图1. 通过血脑屏障的运输机制 此外，对于ALK阳性的脑膜转移的患者，如果既往没有使用过ALK-TKI，该文献也推荐患者可以考虑接受阿来替尼（优选推荐）和塞瑞替尼治疗[5]。 图2. EGFR或ALK阳性NSCLC脑膜转移患者的诊断和治疗建议 下面继续介绍阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的几项真实世界数据进展。 研究一 2020世界肺癌大会（WCLC）公布了一项阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究结果[6]，该研究共纳入102例ALK阳性NSCLC患者，涵盖一线、二线及二线以上治疗人群。该研究的中位随访时间为10.6个月，接受阿来替尼一线治疗患者的客观缓解率（ORR）达89.7%；对于伴基线脑转移的患者，阿来替尼的临床表现更优，阿来替尼一线治疗脑转移患者的颅内ORR高达95.6%。阿来替尼用于≥2线治疗的ORR达75.9%，颅内ORR达82.4%。同时，阿来替尼的安全性良好，最常见的不良事件为胆红素升高（23.5％），便秘（23.5％）和ALT/AST升高（22.5％）。 表1. 阿来替尼一线和≥2线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 研究结果显示，阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者疗效显著，并且对于脑转移的患者，阿来替尼无论是用于一线还是≥2线治疗均带来较高的颅内缓解率。 研究二 2021年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项多中心回顾研究结果[7]，该研究评估了真实世界中阿来替尼治疗中国伴CNS转移ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究将脑转移患者分为3个队列，队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20），队列2为克唑替尼一线治疗后颅内进展伴或不伴颅外进展的患者（n=32），队列3为其他二代TKI治疗后仅颅内进展的患者（n=13）。 研究结果显示，在基线具有可评估CNS病灶（病灶≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为82%，队列2的ic-ORR为76.5%，队列3的ic-ORR为43%。各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%。中位随访时间为13.2个月、16.7个月、10.4个月时，三个队列均未达到CNS疾病进展时间。 这项真实世界研究进一步证实阿来替尼的优越颅内疗效，无论是对于初治、克唑替尼耐药后出现颅内进展、还是其他二代ALK-TKI耐药后单纯颅内进展的患者，阿来替尼都展现出非常好的颅内抗肿瘤活性。 表2. 阿来替尼对脑转移患者的疗效 研究三 2018年发表在《胸部肿瘤学杂志（JTO）》上的一篇回顾性分析[8]，纳入了19例存在＞1cm或者有症状的ALK阳性NSCLC脑转移患者，使用阿来替尼后观察其疗效。在入组的19例患者中，2例患者之前未接受过其他靶向药治疗，17例患者既往接受过ALK-TKI的治疗。 结果显示：16例患者在基线时有可测量的CNS病灶，其中15例可评估反应，在这15例患者中，CNS ORR为73.3%，CNS疾病控制率（DCR）为100%，中位CNS反应持续时间（DOR）为19.3个月。在18名具有可测量和不可测量的基线CNS疾病的可评估患者中，CNS ORR为72.2％，CNS DCR为100％，中位CNS DOR为17.1个月。具有可归因于CNS转移症状的所有8例患者在开始使用阿来替尼后均有临床改善。 表3. 阿来替尼的疗效 02 布加替尼： Sanjay Popat教授在2021年ESMO大会中，公布了布加替尼一线注册临床研究ALTA-L1的最终数据分析，本次中位（范围）随访期：布加替尼组为40.4（0-52.4）个月；克唑替尼组为15.2（0.1-5.7）个月。最终BIRC评估的颅内PFS：布加替尼 vs 克唑替尼为24个月 vs 5.5个月（P＜0.0001）。 图3. 布加替尼vs克唑替尼治疗脑转移患者的疗效 与此同时，我们也看到布加替尼的最终OS分析和安全性概览。最终OS分析结果与ALEX研究——首个阿来替尼和克唑替尼头对头比较研究中所显示出的明显OS临床获益不同，布加替尼和克唑替尼的OS曲线相互交叉，无明显差异（HR 0.81）。 图4. 布加替尼vs克唑替尼的最终OS分析 在安全性方面，布加替尼总体3-4级AE的发生率高于克唑替尼：70% vs 56%。因此，安全性也是我们在临床应用布加替尼过程中需要密切关注的方面。 表4. 布加替尼vs克唑替尼的安全性 03 劳拉替尼： Solomon […]
2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合，EML4可以促进ALK激酶结构域激活，从而促进细胞增殖，最终导致肿瘤的发生与发展。而ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）通过抑制自体磷酸化阻止了信号传导从而产生抗肿瘤作用。非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，目前在我国已用于临床的ALK抑制剂有四种：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，在国外已应用于临床尚未在我国上市的ALK抑制剂有两种：布加替尼、劳拉替尼。 克唑替尼，第一代ALK抑制剂，同时也是c-MET、ROS-1的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在我国被批准应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗使用。临床研究数据显示克唑替尼治疗患者中位无疾病进展时间10.9个月，疗效优于标准含铂双药化疗。但克唑替尼血脑屏障透过率低，无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量，因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统，进展后可加用局部治疗或更换ALK抑制剂。多数克唑替尼耐药的患者对二代ALK抑制剂的治疗仍有应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者，获益于后线治疗手段的应用，真实世界和部分临床研究中一线应用克唑替尼的患者亦取得了长期生存。应用克唑替尼时常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，以及视力障碍和肝酶升高。 阿来替尼，第二代ALK抑制剂，因其卓越的疗效现已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。ALEX研究显示，阿来替尼对比克唑替尼一线使用，阿来替尼组患者研究者评估的中位无疾病进展时间34.8个月。另外，阿来替尼有极高的脑-血浆比。脑转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症，尤其常见于经克唑替尼治疗的患者中。由于血脑屏障中存在外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp），克唑替尼为P-gp底物，易被主动外排作用排出血脑屏障，因此其血脑屏障透过率低。而阿来替尼为非P-gp底物，其与转运蛋白的结合性更低，从结构上避免了药物从脑部被排出，阿来替尼安全性良好，最常见的1-2级不良反应为乏力、便秘、水肿和肌痛，最常见的3-4级不良反应为肌酸磷酸激酶及转氨酶的升高。 塞瑞替尼，第二代ALK抑制剂，临床研究显示一线使用塞瑞替尼的中位无疾病进展时间优于克唑替尼，颅内控制率明显优于克唑替尼，已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高。减少剂量及随餐服用可减轻塞瑞替尼的不良反应。塞瑞替尼目前推荐的给药方式与最初临床研究的750mg空腹使用是不同的，主要是因为750mg空腹使用的给药方式下，塞瑞替尼会引起一定程度的腹泻和呕吐，导致患者的依从性较差，从而影响了疗效。ASCEND-8研究显示，450mg随餐的给药剂量下，患者的依从性大幅度提高，没有患者因为胃肠道不良反应停药，这一剂量又能很好地确保塞瑞替尼的疗效，2020ESMO公布的一期的研究ASCEND-8中色瑞替尼获得了不错的疗效。 恩沙替尼，第二代ALK抑制剂，恩沙替尼治疗ALK 阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究结果显示，ORR52%，中位 PFS达9.6个月。2020年NMPA 已批准恩沙替尼国内上市，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC。目前其对比克唑替尼的临床数据已公布，结果显示一线使用恩沙替尼的ITT人群IRC评估的中位无疾病进展时间为25.8个月。恩沙替尼的常见不良反应与其它ALK抑制剂类似，包括恶心、水肿、乏力、呕吐及皮疹等。 布加替尼，第二代ALK抑制剂，是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂，对ALK的抑制作用优于第一代药物。我国目前将此药作为对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗的III级推荐。临床研究显示一线使用布加替尼的中位无疾病进展时间为24个月，颅内客观缓解率为78%。布加替尼的安全性较好，腹泻、恶心等消化道不良反应及肝酶升高最为常见，但一般较轻微。相较于其它ALK抑制剂，早期发生的严重肺炎是布加替尼比较特殊的不良反应。 劳拉替尼，第三代ALK抑制剂，且为ALK与ROS-1双重抑制剂。劳拉替尼亦可较好的透过血脑屏障，从而对脑转移患者具有显著疗效。劳拉替尼作为三代ALK-TKI，临床前研究显示，劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择。我国的指南目前将其作为二代ALK抑制剂或一/二代ALK治疗均失败患者后线治疗的III级推荐。与其它ALK抑制剂引起的消化道不良反应及肝酶升高等不同，劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、外周神经病变及周围水肿等，减量或停药后可恢复。 尽管ALK抑制剂初始治疗的疗效显著，但由于获得性耐药的发生，患者不可避免地在ALK抑制剂治疗中出现疾病进展。耐药是目前临床实践中最棘手的问题，为了延缓靶向药物的耐药时间，进一步改善ALK阳性NSCLC患者的治疗效果，研究人员针对现有ALK TKI的使用、联合治疗、NGS和液体活检应用进行探索： （1）新一代药物研发和现有ALK TKI排兵布阵的探讨：新一代ALK-TKI研发、不同ALK TKI的全身疗效和颅内疗效对比的多项临床试验正在开展中，第四代ALK TKI已进入研发与临床研究阶段，希望对新的药物的积极研究及探索可以延缓药物耐药以及延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间。 （2）ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗：局部治疗手段包括放疗、消融以及手术等。靶向药物的进展模式主要包括全身失控、缓慢进展以及局部进展等。对于缓慢进展、局部进展的患者，在靶向药物的基础上联合局部治疗，可以有效的延缓耐药时间。 （3）ALK抑制剂与其他靶向药物联合：尤其是与抗血管生成治疗的联合，即A+T模式，在EGFR- TKI方面，该模式已应用成熟。探索ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展，多项研究正在开展。ALK抑制剂与不同靶点药物的的联合，有望提高ALK阳性NSCLC患者的耐药时间和生存时间。 克唑替尼耐药的患者多数对二代ALK抑制剂的治疗应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者；而二代ALK抑制剂耐药的患者中ALK激酶域二次突变多见，尤其是G1202R耐药突变，另有部分患者表现为非ALK通路依赖的耐药，即肿瘤细胞的增殖转移不再依赖ALK及其下游的信号通路，因此对二代ALK抑制剂耐药的患者再次进行活检明确耐药机制十分重要。劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择，劳拉替尼耐药后ALK激酶域复合突变多见，针对劳拉替尼耐药的四代ALK-TKI正在研发中。三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的序贯用药格局。药物疗效、安全性和经济花费是ALK阳性晚期NSCLC治疗决策的重要考量因素。
要点提示 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效及安全性对比 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 01 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性对比 ALTA-1L研究是一项在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的研究，在两项计划的中期分析中显示布加替尼的无进展生存期（PFS）优于克唑替尼。日前，Journal of Oncology报告了最终疗效及安全性结果。 研究发表截图 该研究将患者随机分配至布加替尼180 mg每日1次组（7天导入期，剂量为90 mg，每日1次）或克唑替尼250 m每日2次组。主要终点是盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。评估血浆中的细胞游离DNA（cfDNA）的基因改变与临床疗效的关系。 研究结果显示，共入组275例患者（布加替尼组，n＝137；克唑替尼组，n＝138）。研究结束时，布加替尼组中位随访期为40.4个月，BICR评估的布加替尼组和克唑替尼组3年PFS分别为43％和19％。两组患者均未达到中位总生存期（OS）（HR＝0.81，95％CI：0.53-1.22）。事后分析表明，布加替尼治疗在基线脑转移患者中具有OS获益（HR＝0.43，95％CI：0.21-0.89)。血浆中可检测到的基线EML4-ALK融合变体3和TP53突变与PFS较差相关。无论EML4-ALK变异和TP53突变如何，布加替尼均表现出优于克唑替尼的疗效。 该研究表明，ALTA-1L最终分析中，随访时间更长，布加替尼在有或没有不良预后生物标志物的患者中继续表现出优于克唑替尼的疗效和耐受性。布加替尼对脑转移患者的生存获益值得进一步研究。 02 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 11月8日，信达生物宣布，其抗PD-1/CD137双特异性抗体IBI319的临床前研究结果已发表在国际知名学术期刊Nature杂志子刊Nature Communications。 研究发表截图 临床前研究显示，IBI319具有明显优于PD-1单抗的药效，且安全性良好，无肝毒性等副作用。在CT26和MC38小鼠模型中，IBI319显示增强PD-1药效活性，同时激活CD137信号的协同效应，促进T细胞和NK细胞的肿瘤浸润，且没有像在PD-1和CD137单抗联用组中显示的肝毒性。食蟹猴的毒理实验中，IBI319显示安全性良好，无肝毒性等副作用。 据介绍，IBI319是同时靶向PD-1和CD137的新一代双特异性抗体，除了可以发挥免疫检查点抑制剂以及CD137激动剂的协同作用之外，还有以下两方面特点：首先，IBI319的PD-1端亲和力远高于CD137端，导致抗体分子优先富集在PD-1高表达的肿瘤浸润性T/NK淋巴细胞等，避免抗体的系统性循环。其次，CD137的三聚化以及下游信号的启动完全依赖于其PD-1端的锚定，从而可以限制其由于全身循环带来的潜在毒副作用。IBI319作用靶点明确、机制清晰、抑瘤效果显著，是一款全新的下一代肿瘤免疫药物。 03 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 今日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，礼来在中国提交了Selpercatinib胶囊的上市申请，并获得受理。Selpercatinib（LOXO-292）是一款RET抑制剂，该药已于2020年在美国获批上市，是首个获批专门用于治疗携带RET基因变异癌症患者的精准疗法。 CDE官网截图 LOXO-292是一款高度特异性、强力口服RET抑制剂，它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性耐药。在中国，LOXO-292已获批开展多项临床试验。根据药物临床试验登记与信息公示平台，LOXO-292正在中国患者中开展多项研究，其中包括两项随机、开放的国际多中心Ⅲ期临床试验：①一项在晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者中开展，旨在比较LOXO-292与培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗这类患者的有效性和安全性；②另一项在RET突变型甲状腺髓样癌患者中开展，旨在比较LOXO-292与卡博替尼或凡德他尼治疗这类患者的安全性和有效性。 04 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 11月5日，Deciphera公布瑞派替尼在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤（GIST）患者中的Ⅲ期临床研究的最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比，该研究未能达到改善PFS的主要终点。 新闻截图 该研究是一项随机、全球、多中心、开放标签III期临床研究，旨在评估瑞派替尼vs舒尼替尼在既往接受伊马替尼治疗的GIST患者中的疗效和安全性。453名患者被随机分为两组，分别接受瑞派替尼或舒尼替尼治疗。 根据改良的RECIST标准进行评估，该研究未达到经独立放射学审查确定的PFS主要疗效终点。意向治疗人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.0个月和8.3个月（HR＝1.05，p=0.715)。在KIT外显子11原发性突变亚组患者中（n=327），瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.3个月和7.0个月（HR＝0.88，p=0.360）。 瑞派替尼是一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，直接靶向开关口袋，通过阻断活化环与开关口袋的相互作用，抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，具有广谱、精准的抑制作用。 参考文献： [1]Camidge D Ross,Kim Hye Ryun,Ahn Myung-Ju et al.Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive […]
中国人群中表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者占 40% 至 65%。既往针对EGFR突变的NSCLC患者，含铂双药化疗是标准治疗方案。近年，经过研究者们的努力，EGFR靶向药物的研究从一代到三代一直没有止步，相比含铂双药的标准治疗，已为患者带来更好的临床获益。尽管三线EGFR酪氨酸激酶抑制剂 ( EGFR -TKIs)奥希替尼具有强大的疗效，但靶向药物使用之后，面临着的是耐药问题。三代奥希替尼后，谁来解决这一问题呢？ 大型研究发现在三代奥希替尼耐药后，关于其耐药机制和应对策略的研究也日益完善。但是，后续的免疫单药或免疫联合化疗对具有 EGFR 突变患者的疗效不佳。TKI 后使用也免疫治疗应格外注意肺炎等毒性的发生。 针对EGFR C797S这一突变产生的耐药机制，布加替尼大放异彩！ EGFR C797S 分为顺式C797S （cis- C797S）或反式C797S ， T790M反式C797S突变对一代+三代TKI的组合敏感，而顺式C797S突变对一代、二代或三代TKIs无反应。在这项回顾性研究中，观察了携带EGFR T790M- cis- C797S 突变的晚期 NSCLC 患者的临床特征和真实世界的临床实践。在奥希替尼治疗后进展后，基于布加替尼的治疗和化疗联合抗血管生成治疗是相当可观的。携带EGFR 19del/T790M/ cis- C797S突变的患者比携带EGFR 21L858R/T790M/ cis- C797S突变的患者获得更好的生存获益。 布加替尼（AP26113），于2017年获FDA批准用于ALK阳性患者，但目前尚未在中国大陆上市。 西妥昔单抗，于2008年西妥昔单抗在全球获批R/M SCCHN一线适应症，是一种阻断EGFR二聚化的抗体，阻碍激酶对变构剂的敏感性。 据了解，这两种药物都可以克服临床前研究中的耐药性。并在一项回顾性研究中，5 名接受 布加替尼与西妥昔单抗联合治疗的患者取得了良好的结果，无进展生存期 (PFS) 达到 14 个月，客观缓解率（ORR）达到 60%。 而此研究共回顾了 46 例术后复发或转移的腺癌患者。经检测，这些患者在奥希替尼治疗后进展时携带cis -C797S 突变，且所有患者均于2017年1月1日至2020年10月31日在中国医学科学院、北京协和医学院、首都医科大学附属北京胸科医院接受了国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院治疗。C797S 突变的存在。根据实体瘤中的反应评估标准 (RECIST […]
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