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百舸争流,ALK抑制剂治疗概述

作者:半夏|2021年11月11日| 浏览:1548

2007年,日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排,在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合,EML4可以促进ALK激酶结构域激活,从而促进细胞增殖,最终导致肿瘤的发生与发展。而ALK酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)通过抑制自体磷酸化阻止了信号传导从而产生抗肿瘤作用。非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%,多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著,目前在我国已用于临床的ALK抑制剂有四种:克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼,在国外已应用于临床尚未在我国上市的ALK抑制剂有两种:布加替尼、劳拉替尼。

克唑替尼第一代ALK抑制剂,同时也是c-MET、ROS-1的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在我国被批准应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗使用。临床研究数据显示克唑替尼治疗患者中位无疾病进展时间10.9个月,疗效优于标准含铂双药化疗。但克唑替尼血脑屏障透过率低,无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量,因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统,进展后可加用局部治疗或更换ALK抑制剂。多数克唑替尼耐药的患者对二代ALK抑制剂的治疗仍有应答,即便是未检测到已知耐药突变的患者,获益于后线治疗手段的应用,真实世界和部分临床研究中一线应用克唑替尼的患者亦取得了长期生存。应用克唑替尼时常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等消化道反应,以及视力障碍和肝酶升高。

阿来替尼第二代ALK抑制剂,因其卓越的疗效现已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。ALEX研究显示,阿来替尼对比克唑替尼一线使用,阿来替尼组患者研究者评估的中位无疾病进展时间34.8个月。另外,阿来替尼有极高的脑-血浆比。脑转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症,尤其常见于经克唑替尼治疗的患者中。由于血脑屏障中存在外排转运蛋白­P-糖蛋白(P-gp),克唑替尼为P-gp底物,易被主动外排作用排出血脑屏障,因此其血脑屏障透过率低。而阿来替尼为非P-gp底物,其与转运蛋白的结合性更低,从结构上避免了药物从脑部被排出,阿来替尼安全性良好,最常见的1-2级不良反应为乏力、便秘、水肿和肌痛,最常见的3-4级不良反应为肌酸磷酸激酶及转氨酶的升高。

塞瑞替尼第二代ALK抑制剂,临床研究显示一线使用塞瑞替尼的中位无疾病进展时间优于克唑替尼,颅内控制率明显优于克唑替尼,已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高。减少剂量及随餐服用可减轻塞瑞替尼的不良反应。塞瑞替尼目前推荐的给药方式与最初临床研究的750mg空腹使用是不同的,主要是因为750mg空腹使用的给药方式下,塞瑞替尼会引起一定程度的腹泻和呕吐,导致患者的依从性较差,从而影响了疗效。ASCEND-8研究显示,450mg随餐的给药剂量下,患者的依从性大幅度提高,没有患者因为胃肠道不良反应停药,这一剂量又能很好地确保塞瑞替尼的疗效,2020ESMO公布的一期的研究ASCEND-8中色瑞替尼获得了不错的疗效。

恩沙替尼,第二代ALK抑制剂,恩沙替尼治疗ALK 阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究结果显示,ORR52%,中位 PFS达9.6个月。2020年NMPA 已批准恩沙替尼国内上市,用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC。目前其对比克唑替尼的临床数据已公布,结果显示一线使用恩沙替尼的ITT人群IRC评估的中位无疾病进展时间为25.8个月。恩沙替尼的常见不良反应与其它ALK抑制剂类似,包括恶心、水肿、乏力、呕吐及皮疹等。

布加替尼,第二代ALK抑制剂,是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂,对ALK的抑制作用优于第一代药物。我国目前将此药作为对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗的III级推荐。临床研究显示一线使用布加替尼的中位无疾病进展时间为24个月,颅内客观缓解率为78%。布加替尼的安全性较好,腹泻、恶心等消化道不良反应及肝酶升高最为常见,但一般较轻微。相较于其它ALK抑制剂,早期发生的严重肺炎是布加替尼比较特殊的不良反应。

劳拉替尼第三代ALK抑制剂,且为ALK与ROS-1双重抑制剂。劳拉替尼亦可较好的透过血脑屏障,从而对脑转移患者具有显著疗效。劳拉替尼作为三代ALK-TKI,临床前研究显示,劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变,是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择。我国的指南目前将其作为二代ALK抑制剂或一/二代ALK治疗均失败患者后线治疗的III级推荐。与其它ALK抑制剂引起的消化道不良反应及肝酶升高等不同,劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、外周神经病变及周围水肿等,减量或停药后可恢复。

尽管ALK抑制剂初始治疗的疗效显著,但由于获得性耐药的发生,患者不可避免地在ALK抑制剂治疗中出现疾病进展。耐药是目前临床实践中最棘手的问题,为了延缓靶向药物的耐药时间,进一步改善ALK阳性NSCLC患者的治疗效果,研究人员针对现有ALK TKI的使用、联合治疗、NGS和液体活检应用进行探索:

(1)新一代药物研发和现有ALK TKI排兵布阵的探讨:新一代ALK-TKI研发、不同ALK TKI的全身疗效和颅内疗效对比的多项临床试验正在开展中,第四代ALK TKI已进入研发与临床研究阶段,希望对新的药物的积极研究及探索可以延缓药物耐药以及延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间。

(2)ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗:局部治疗手段包括放疗、消融以及手术等。靶向药物的进展模式主要包括全身失控、缓慢进展以及局部进展等。对于缓慢进展、局部进展的患者,在靶向药物的基础上联合局部治疗,可以有效的延缓耐药时间。

(3)ALK抑制剂与其他靶向药物联合:尤其是与抗血管生成治疗的联合,即A+T模式,在EGFR- TKI方面,该模式已应用成熟。探索ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展,多项研究正在开展。ALK抑制剂与不同靶点药物的的联合,有望提高ALK阳性NSCLC患者的耐药时间和生存时间。

克唑替尼耐药的患者多数对二代ALK抑制剂的治疗应答,即便是未检测到已知耐药突变的患者;而二代ALK抑制剂耐药的患者中ALK激酶域二次突变多见,尤其是G1202R耐药突变,另有部分患者表现为非ALK通路依赖的耐药,即肿瘤细胞的增殖转移不再依赖ALK及其下游的信号通路,因此对二代ALK抑制剂耐药的患者再次进行活检明确耐药机制十分重要。劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变,是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择,劳拉替尼耐药后ALK激酶域复合突变多见,针对劳拉替尼耐药的四代ALK-TKI正在研发中。三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的序贯用药格局。药物疗效、安全性和经济花费是ALK阳性晚期NSCLC治疗决策的重要考量因素。

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