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全球肺癌靶向药新一轮爆发!五大靶点,十大高效药崛起!

作者:小D|2020年05月09日| 浏览:7089

近期,肺癌靶向治疗进展非常迅速,无论是国内或国外,有不少高效的靶向药接连提交上市申请,并且有些药也以光速获批上市。随着新药猛进,肺癌靶向治疗又迎来了新一波的巅峰,药物靶点涵盖EGFR,ALK,MET,KRAS,RET,一起来看看这些新型药物。

一、EGFR

1、TAK-788:治疗EGFR20ins获得突破性药物资格!

EGFR20ins用现有的靶向药治疗效果并不理想,所幸新药研发迅速。2020年04月27日,武田制药公司宣布,美国FDA已授予其在研EGFR/HER2抑制剂TAK-788(Mobocertinib)突破性疗法认定,用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展的EGFR20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

在剂量探索研究中,TAK-788治疗EGFR/HER2 20ins及EGFR罕见突变NSCLC总人群的ORR(客观缓解率)为34.78%。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗,TAK-788都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量(同时也是最大耐受剂量)为160mg每天一次,口服。

在队列扩展研究中,28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变经治NSCLC患者,ORR为43%,中位PFS(无进展生存期)为7.3月。在不同EGFR20ins亚组突变患者中,都可以观察到疗效。

2、阿美替尼:首个上市的国产第三代EGFR-TKI

2020年3月18日,江苏豪森药业集团研发的三代EGFR靶向药阿美替尼获得国家药监局批准上市,用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者的治疗。该适应症获批是基于APOLLO II期研究。给今年AACR大会更新的最新数据,该研究共分析了244例患者,其中23例患者评估了脑转移疗效。

结果显示,总人群的ORR为68.9%,DCR为93.4%,中位PFS为12.3个月,中位DOR为12.4个月。脑转移疗效评估,ORR为60.9%,DCR为91.3%,中位PFS为10.8个月,中位DOR为11.3个月。从瀑布图来看,总人群及脑转移亚群的疗效相似。

3.JNJ-372:治疗20ins获得FDA授予突破性疗法

2020年3月11日,美国强生公司官网公布,其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性疗法认定,用于治疗携带20外显子插入突变(20ins)的EGFR阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者既往接受过铂类化疗且进展。这是基于、第一阶段试验(NCT02609776)的结果的支持。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。

结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。

另外,JNJ-372对EGFR20 ins还有起效。20ins亚组分析中,DCR居然达到100%!ORR为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者)。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

二、MET

1、Capmatinib:FDA获批的首个MET抑制剂

Capmatinib为诺华研发的MET高选择性抑制剂。2020年5月6日,FDA加速批准Capmatinib用于治疗MET14外显子突变的非小细胞肺癌(NSCLC),比PDUFA日期提前了3个月。Capmatinib成为首个获得FDA批准的MET抑制剂。在GEOMETRY II期研究中,纳入了MET 14 跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者,接受Capmatinib进行治疗。队列4(经治的患者,2/3线)研究结果显示,BIRC评估的ORR为40.6%,DCR为78.3%,中位DOR为9.72个月;研究者评估的ORR为42%,DCR为76.8%。

对于初治的患者(队列5b),BIRC评估的ORR为67.9%,DCR为96.4%,中位DOR为11.14个月;研究者评估的ORR为60.7%,DCR为96.4%。

对于13例出现脑转移的MET 14突变患者,颅内ORR达到了54%(BIRC评估,7/13),其中4例所有脑转移灶都完全缓解,达到CR。

2.Tepotinib:日本上市,全球首款MET抑制剂

2020年3月25日,日本厚生劳动省(MHLW)已批准tepotinib用于治疗携带MET14号外显子(MET ex14)跳跃突变的晚期NSCLC患者。FDA也已经授予tepotinib突破性疗法认定。该批准是基于ASCO 2019会议上公布的正在进行的VISION II期试验初步数据。

研究中患者分别纳入2个队列:MET 外显子14跳过突变的患者和 MET 扩增。在MET 外显子14跳跃突变队列中,有73名患者的疗效可评估,经液体活检发现的患者,总ORR为50%,DCR为66.7%,中位DOR为12.4个月;经组织活检中发现的患者,总ORR为45.1%,DCR为72.5%,DOR中位数为15.7个月。

进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况,可以看出,无论是一线治疗还是二线或三线治疗,ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低,并且对于二线及以上治疗的患者,ORR均可以达到45%以上,中位DOR则为一年以上甚至更长。

经液体活检鉴定为肿瘤的患者中,中位PFS为9.5个月,而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的中位DOR为14.3个月。

三、ALK

1.劳拉替尼:三代ALK抑制剂在香港上市

2020年2月,辉瑞公司开发的三代ALK抑制剂劳拉替尼,在香港获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后;或阿来替尼瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC患者。劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验(B7461001)结果。在ALK队列共分析了215例患者,最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR达到48%。

2018年ASCO报道的亚组分析显示:

(1)对于初治的ALK阳性NSCLC患者,ORR达到90%,DCR达到97%;

(2)既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,ORR高达69%;

(3) 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用,ORR依然达到39%。

总之,无论之前使用过几种TKI靶药或化疗,劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。

不仅如此,劳拉替尼治疗脑转移的颅内ORR高达60%,中位DOR(缓解持续时间)为19.5个月,为ALK患者带来强力且持久入脑的药物。

2.布加替尼:在欧盟获批一线,FDA也在审批该适应症

4月6日,武田宣布欧盟委员会批准二代ALK-TKI布加替尼(brigatinib)新适应症,用于一线治疗ALK+NSCLC患者。2月25日,该适应症也获得了FDA受理,并授予其优先评审资格。

布加替尼的一线适应症申请是基于ALTA-1L研究结果。该III期随机多中心试验纳入了275例既往未接受过靶向治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者,接受布加替尼或一代ALK-TKI(靶向药)克唑替尼治疗。去年ESMO ASIA大会更新了研究结果。布加替尼组的BIRC(独立评审中心评估)中位PFS达到24个月,碾压克唑替尼的11个月,翻了超过一倍!研究者评估的PFS,布加替尼达到了29.4个月,而克唑替尼只有9.2个月。

重要的是,布加替尼入脑效果惊人。对于脑转移患者,布加替尼组的BIRC中位PFS达到了24个月,而克唑替尼只有5.6个月。布加替尼的控脑能力明显优于克唑。

四、KRAS

1.AMG510:突破KRAS困境,获得孤儿药资格

作为成功改写历史的首款KRAS抑制剂,安进公司的AMG510获得了FDA授予的治疗KRASG12C突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上,安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌,阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效。

NSCLC患者的总ORR为48%,DCR为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中,ORR为54%,DCR为100%。

五、RET

1.BLU-667:首个国产RET抑制剂即将在国内上市,有效率可高达71%

Pralsetinib(BLU-667)是一种口服、强效且对RET融合和突变(含耐药突变)具有高选择性的RET抑制剂。近日,基石药业也宣布了该药的I/II期试验已完成中国最后一例的NSCLC患者入组,计划在2020年下半年在国内递交新药上市申请。目前,BLU-667已经向FDA提交新药上市申请。

在2019ASCO公布的I/II期试验数据中,有48例可评估疗效的RET融合NSCLC患者(初治或经治)接受BLU-667治疗。总ORR为58%,DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的ORR为60%,DCR为100%。另外,初治患者的ORR为71%(5/7)。中位DOR未达到,PFS和OS未达到,还有82%患者在用BLU-667治疗。脑转移疗效方面,颅内ORR为78%(7/9),高效入脑。

2.LOXO-292:RET靶向新星,颅内有效率高达91%!

2020年1月30日,礼来公司宣布其RET抑制剂selpercatinib(LOXO-292)已获得美国FDA授予的优先审评资格,有望加速获批治疗携带RET融合阳性NSCLC晚期患者。

LOXO-292作为RET靶向药,近期开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中,纳入了RET融合的晚期NSCLC患者,使用LOXO292(Selpercatinib)进行治疗。结果显示,总人群的ORR达到68%,DCR为94%。对于脑转移患者,ORR为91%,DCR为100%!可见,LOXO292不仅高效,入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月,中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

将LOXO292与国产RET抑制剂BLU667(pralsetinib)进行对比,两者疗效都相当不错。

 

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