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Trop-2 ADC亚洲上市,国内竞争格局如何?

Trop-2 ADC亚洲上市,国内竞争格局如何?

近日,云顶新耀宣布,新加坡卫生科学局(HSA)批准了Trodelvy用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者,本次是Trodelvy首次在亚洲获批上市。 Trodelvy自2020年4月获FDA批准上市后,已在欧盟、澳大利亚、加拿大、英国等多个国家获批用于二线治疗mTNBC成人患者。此外,2021年4月13日,Trodelvy获FDA加速批准第二项适应症——局部晚期或转移性尿路上皮癌,这类患者接受铂类化疗和免疫治疗后常出现疾病进展。 无独有偶,2月8日,百利药业注射用BL-M02D1的临床试验申请获得NMPA受理,BL-M02D1为Trop-2靶向ADC新药,为国内第八家获批临床的Trop-2 ADC药物。 目前,全球针对Trop-2药物的研发方兴未艾。除了近年来大红大紫的Trodelvy外,阿斯利康/第一三共的DS-1062亦在快马扬鞭,穷追不舍,公司强大的ADC平台早已在DS-8201中示范,而独家的、专利的payload——DXd的运用更是有望降低ADC药物的临床风险。聚焦国内,云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物、复旦张江等一批企业均深耕于Trop-2 ADC。2021年5月,NMPA已受理云顶新耀旗下戈沙妥组单抗(Trodelvy)的生物制品上市许可申请,戈沙妥组单抗有望率先突围,成为国内首个获批上市的Trop-2 ADC产品。 01   Trop-2靶点简析 Trop-2属于TACSTD家族,是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。Trop-2蛋白初级结构是由323个氨基酸组成的36kD的多肽,是一种单次跨膜的表面糖蛋白,Trop-2由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞质尾部组成。 研究表明,Trop-2在人体健康组织中有不同水平的表达,表达水平最高的是乳腺、肾脏以及胰脏的上皮组织。在肿瘤中,Trop-2的表达水平会出现显著升高,与乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌等疾病的发生和发展息息相关。 Trop-2主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移;也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用,从而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。 总的来说,TROP2的高表达在肿瘤细胞的生长过程中起到关键作用,还与侵袭性的疾病和预后不良相关。 图:Trop-2通路示意图 数据来源:Cusabio 02  Trop-2 ADC药物一览 (1)Sacituzumab Govitecan商品名为Trodelvy,由Immunomedics(已于2020年9月被吉利德以210亿美元收购)研发,是目前全球唯一一款获批上市的靶向Trop2的ADC药物,适应症包括三阴乳腺癌(TNBC)和局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)。 Trodelvy由3个组分构成: 靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab; 马来酰亚胺连接体; 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38(伊立替康的活性代谢物),DAR=7.4。其中,SN-38是一款拓扑异构酶抑制剂,为伊利替康的生物活性代谢物,可有效抑制DNA合成,造成DNA单链断裂。与微管蛋白抑制剂相比,SN-38半衰期较短,不易在体内发生蓄积;此外,由于细胞内微管蛋白抑制剂的靶标数量远超DNA抑制剂的靶标数量,因此,在相同数量的弹头进入细胞的情况下,DNA抑制剂有望发挥更好的细胞杀伤作用。 图:Trodelvy结构 数据来源:Immunomedics Trodelvy的三阴乳腺癌适应症的获批上市基于ASCENT研究,实验结果显示,在108名曾接受过二线治疗转移性的TNBC患者中,Trodelvy的客观缓解率(ORR)达33%,其中完全缓解率(CR)为2.8%,部分缓解率(PR)为30.6%,远高于化疗组TPC(艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨)的疗效。在对治疗有反应的39例患者中,中位缓解持续时间(mDOR)为7.7个月,中位无进展生存期(mPFS)为5.5个月。 Trodelvy的尿路上皮癌的加速批准基于国际性2期单臂TROPHY研究的数据:在112例疗效可评估患者中,Trodelvy的ORR为27.7%,其中CR为5.4%、PR为22.3%;DOR为7.2个月(95%CI:4.7-8.6)。总的来说,与免疫检查点抑制剂相比,Trodelvy优势十分明显。 (2)DS-1062是第一三共和阿斯利康联合开发靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由3个组分构成: 靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab; 可裂解半胱氨酸Linker; 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd,DAR=4。DXd是一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂,活性是伊利替康(SN-38)的10倍,可干扰DNA复制、重组和基因表达。但DS-1062仅采用了DAR为4的设计,相较于DS-8201 8倍的DAR大幅降低,原因在于Trop-2在健康细胞中亦有表达,因此therapeutic-window相对较窄,需要降低payload的比例。 图:DS-1062化学结构 数据来源:第一三共  DS-1062目前正在开发的适应症主要包括非小细胞肺癌和三阴乳腺癌。对于晚期非小细胞肺癌适应症,DS-1062的6mg/kg剂量组实现了21%的客观缓解率,疾病控制率达67%,PFS为8.2个月;对于晚期三阴乳腺癌,在21例接受DS-1062治疗的可评价患者中,通过盲法独立中心评价,初步客观缓解率(ORR)为43%,疾病控制率(DCR)达95%。总的来说,基于阿斯利康/第一三共独家先进的ADC技术,DS-1062目前临床数据十分喜人,有望成为Trop-2 ADC中的佼佼者。 (3)SKB264是科伦博泰自主研发的TROP-2 ADC药物,含有三个主要组成部分:1)重组抗Trop2人源化单克隆抗体;2)含2-(甲基磺酰基)嘧啶接头的连接子;3)拓扑异构酶抑制剂KL610023。 2021年9月26日,科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日,17例患者接受了至少一次疗效评估,SKB264总缓解率达41.2%(7/17),疾病控制率(DCR)达70.6%。其中,5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解(ORR=40%),5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解(ORR=60%)。安全性方面,三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少(27.78%,5/18)、白细胞计数降低(22.22%,4/18)和贫血(16.67%,3/18)。 总的来说,SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性,在TNBC和卵巢癌中的疗效数据尤为亮眼,在胃腺癌、胰腺癌中也观察到较长时间的持续缓解或疾病稳定,值得进一步探索。 图:SKB264疗效数据 数据来源:2021CSCO (4)君实生物的JS108为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂,用于治疗三阴乳腺癌、肺癌和胰腺癌。2019年12月,君实生物通过独占许可授权方式从多禧生物获得JS108的许可使用权,双方约定3000万元的首付款、不超过2.7亿的研发和上市里程碑费用,以及年销售收入6%-10%的收益分成。2020年7月21日,JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。 (5)诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物,该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子,在循环中极少释放游离毒素,在肿瘤组织高度富集并快速内吞,从而有效杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中,ESG-401表现出优异的安全性,在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中,未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日,ESG-401获批临床。 (6)注射用FDA018抗体偶联剂为复旦张江研发的一款Trop-2 ADC药物,临床拟开发适应症为实体瘤。2021年11月,公司发布公告披露FDA018抗体偶联剂正在开展I期临床研究,已成功完成首例受试者入组。 03   小结 Trop-2是重要的肿瘤发展因子,其高表达于多种肿瘤,如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等,可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程,其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关,因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。 目前,靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy已成功示范,先后获批三阴乳腺癌和尿路上皮癌适应症;阿斯利康/第一三共的DS-1062亦不甘落后,创新的结构设计有望带来卓越的临床疗效,冲击Trop-2 ADC领域的BIC。 聚焦国内,已有8家Trop-2 ADC获批临床,其中云顶新耀的戈沙妥组单抗和科伦药业的SKB264临床进展居前,2021年5月NMPA已受理云顶新耀旗下戈沙妥组单抗(Trodelvy)的生物制品上市许可申请,戈沙妥组单抗有望于2022年上市。

半夏
戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗,会是全新「破局之望」吗?丨肿瘤情报

戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗,会是全新「破局之望」吗?丨肿瘤情报

要点提示 CCR:卡瑞利珠单抗联合法米替尼或能为RCC患者带来全新选择 CCR:DS-8201能与HIV病毒抑制剂/广谱抗真菌药物安全联用 新药:戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗! 新药:新型PI3Kδ抑制剂获FDA优先审评资格 01 CCR:卡瑞利珠单抗联合法米替尼或能为RCC患者带来全新选择 阻断免疫检查点和血管生成是晚期或转移性肾细胞癌(RCC)的有效治疗策略。本研究报告了卡瑞利珠单抗联合法米替尼在RCC队列中的开放标签、多中心、II期篮子研究结果。研究结果显示:卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期或转移性RCC患者中显示出强效和持久的抗肿瘤活性,无论是在初治还是既往接受过治疗的人群中。    官网截图 合格患者入组接受卡瑞利珠单抗(200mgi.v.,每3周一次)和法米替尼(20mg口服,每日一次)。主要终点是根据RECIST第1.1版确定的客观缓解率(ORR)。 研究结果显示:从入组至数据截止的中位持续时间为16.5个月(范围:6.1-20.4),23例患者达到经证实的客观缓解,ORR为60.5%[95%置信区间(CI),43.4-76.0]。18例(78.3%)缓解者的缓解仍在进行中,尚未达到Kaplan–Meier估计的中位缓解持续时间(范围,1.0+–14.8+个月)。 中位无进展生存期(PFS)为14.6个月(95%CI:6.2-未达到)。初治患者的ORR为84.6%(95%CI,54.6-98.1),预治疗患者的ORR为48.0%(95%CI,27.8-68.7);尚未达到中位PFS,分别为13.4个月(95%CI,4.1-未达到)。最常见的3级或4级治疗相关不良事件包括蛋白尿(18.4%)、高血压(18.4%)、中性粒细胞计数降低(13.2%)、掌跖红肿疼痛综合征(10.5%)和高甘油三酯血症(10.5%)。未发生治疗相关死亡,未观察到新的安全性信号。 02 CCR:DS-8201能与HIV病毒抑制剂/广谱抗真菌药物安全联用 本研究旨在于评价人表皮生长因子受体2(HER2)靶向抗体药物偶联物trastuzumabderuxtecan(T-DXd;DS-8201a)与OATP1B/CYP3A抑制剂ritonavir或强效CYP3A抑制剂伊曲康唑之间的药物相互作用。研究结果显示:T-DXd与ritonavir或伊曲康唑安全联用,对T-DXd或DXd的药代动力学无有临床意义的影响。   官网截图 表达HER2的晚期实体瘤患者入组这项I期、开放标签、单序列交叉研究(NCT03383692),接受T-DXd5.4mg/kgi.v.给药,每3周一次。患者从第2周期第17天至第3周期结束期间接受ritonavir(队列1)或伊曲康唑(队列2)治疗。 研究结果显示:入组了40例患者(队列1,n=17;队列2,n=23)。无论是否联合ritonavir[队列1,周期3/周期2;90%CI:1.05(0.98-1.13)]或伊曲康唑[队列2,1.03(0.96-1.09)],T-DXd血清峰浓度(Cmax)均相似。T-DXd第17天的部分浓度-时间曲线下面积(AUC17d)从第2周期至第3周期增加;然而,两个队列的第3周期/第2周期比值CI上限均保持在≤1.25。对于T-DXd(周期3/周期2),队列1和队列2的Cmax比值分别为0.99(90%CI,0.85-1.14)和1.04(0.92-1.18);AUC17d比值分别为1.22(1.08-1.37)和1.18(1.11-1.25)。 03 新药:戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗! 近日,吉利德宣布与默沙东达成合作,将开展全球多中心Ⅲ期临床试验以评估Trop-2ADC(sacituzumab govitecan-hziy,戈沙妥组单抗)联合帕博利珠单抗(K药)相较于标准疗法(K药+化疗)一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌(TNBC)的疗效。 04 新药:新型PI3Kδ抑制剂获FDA优先审评资格 近日,Incyte公司宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已接受parsaclisib的新药申请(NDA)。Parsaclisib是一款在研强效、高选择性的新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)口服抑制剂,用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者。值得一提的是,2018年12月,信达生物与Incyte达成合作,获得了parsaclisib在大中华区的开发和商业化权利。 参考文献: [1]Xiao Zhang, Quanren Wang,Ding-Wei Ye.Camrelizumab plus Famitinib in Patients with Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Data from an Open-label, Multicenter Phase II Basket Study.Clin Cancer Res November […]

半夏
NCCN乳腺癌指南再更新:J药取代T药挤入乳癌市场?ADC新药荣登“首选方案”!

NCCN乳腺癌指南再更新:J药取代T药挤入乳癌市场?ADC新药荣登“首选方案”!

美国NCCN乳腺癌指南已于9月13日更新至2021年第8版,本次更新要点较多、内容也相对重磅! 罗氏PD1正式退出指南推荐; 云顶ADC新药成功挤入三阴乳癌“首选方案”; 葛兰素史克的PD1首次纳入指南等等 …… 话不多说,让我们一起来学习一下吧~ 戈沙妥组单抗成为三阴乳癌后线治疗 “首选方案” ·戈沙妥组单抗(IMMU-132)由“其他推荐方案”移至“首选方案之一(用于三阴性乳腺癌) ·修改脚注g:对于既往至少接受过两次治疗的成年转移性TNBC患者,转移性病变至少接受过一线治疗。 相关临床试验 云顶药业于2021年5月12日在中国正式提交了其TROP2-ADC药物—注射用戈沙妥组单抗 (IMMU-132)的上市申请,治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。 此次上市申请是基于ASCENT研究结果。该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者,以1:1的比例随机分配到戈沙妥组单抗(10mg/kg)组或其他标准化疗组(艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨)。 结果显示:戈沙妥组单抗组的ORR(客观缓解率)高达35%,远高于传统的化疗组的5%;中位无进展生存期为5.6月vs1.7月(95%置信区间:4.3~6.3、1.5~2.6),将疾病进展或死亡风险减少59%(风险比:0.41,95%置信区间:0.32~0.52,P<0.001);中位总生存时间为12.1月vs6.7个月(95%置信区间:10.7~14.0、5.8~7.7),总死亡风险减少52%(风险比:0.48,95%置信区间:0.38~0.59,P<0.001) 亚组分析表明,无论年龄、种族、既往治疗方案数量、地理区域、是否用过PD-1或PD-L1抑制剂、有无肝转移,戈沙妥组单抗组的进展或死亡风险都显著减少。安全性方面,与化疗相比,≥3级治疗相关主要不良事件为:中性粒细胞减少(51%vs33%);白细胞减少(10%vs5%);腹泻(10%vs<1%);贫血(8%vs5%);发热性中性粒细胞减少(6%vs2%)。 指南删除T药晚期三阴性乳腺癌 其他靶向治疗选择 ·删除选项:阿替利珠单抗+白蛋白结合紫杉醇 ·删除脚注:对于三阴性乳腺癌,测定肿瘤浸润免疫细胞的生物标志物PD-L1表达状态以确定适用阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的患者。 相关临床试验 2021 年 8 月,与FDA讨论后,罗氏自主撤回Atezolizumab (Tecentriq) 联合白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane) 化疗作为治疗肿瘤表达 PD-L1 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的适应症。 T药乳腺癌适应症的获批是基于著名的IMpassion130研究结果,IMpassion130是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期试验,评估了阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇作为 aTNBC 的一线治疗。 患者随机接受nab-紫杉醇(nP)100 mg/m2(28天周期的第1、8和15天)联合T药840 mg(a + nP)或安慰剂(P + nP;第1和15天)治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。共同主要终点为无进展生存期[意向治疗(ITT)和PD-L1 IC阳性人群]和OS(在ITT人群中分层检验,如果显著,在PD-L1 IC阳性人群中分层检验)。 结果显示:截至最终OS分析截止日期,有666例患者(73.8%)死亡(中位随访时间,18.8个月)。在ITT人群中,T药+ nP组的中位OS为21.0个月[95%置信区间(CI),19.0-23.4个月],安慰剂组为18.7个月(95%CI,16.9-20.8个月)[分层风险比(HR)=0.87;95%CI,0.75-1.02;P = 0.077]。在PD-L1 IC阳性人群的探索性分析显示,T药+ nP组(n = 185)的中位OS为25.4个月(95%CI,19.6-30.7个月),安慰剂组(n = 184)的中位OS为17.9个月(95%CI,13.6-20.3个月)(分层HR=0.67;95%CI,0.53-0.86)。 安全性与之前的报道一致。T药+ […]

半夏
三阴乳腺癌再出新药!超后线治疗ORR高达35%,登顶《新英格兰》!

三阴乳腺癌再出新药!超后线治疗ORR高达35%,登顶《新英格兰》!

近日(2021年5月12日),据CDE官网公告,云顶药业在中国提交了其TROP2-ADC药物—注射用戈沙妥组单抗 (IMMU-132)的上市申请,治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。此外,戈沙妥组单抗拟被纳入优先审评通道。 2021年4月22日,《新英格兰医学杂志》在线发表了ASCENT三期临床研究报告,进一步比较了戈沙妥组单抗或单药化疗对难治型晚期三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。让我们一起来看看吧~ 再次登顶新英格兰, 超后线治疗ORR达35% 该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者,以1:1的比例随机分配到戈沙妥组单抗(10mg/kg)组或其他标准化疗组(艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨)。 结果显示:戈沙妥组单抗组的ORR(客观缓解率)高达35%,远高于传统的化疗组的5%;中位无进展生存期为5.6月vs1.7月(95%置信区间:4.3~6.3、1.5~2.6),将疾病进展或死亡风险减少59%(风险比:0.41,95%置信区间:0.32~0.52,P<0.001);中位总生存时间为12.1月vs6.7个月(95%置信区间:10.7~14.0、5.8~7.7),总死亡风险减少52%(风险比:0.48,95%置信区间:0.38~0.59,P<0.001) 亚组分析表明,无论年龄、种族、既往治疗方案数量、地理区域、是否用过PD-1或PD-L1抑制剂、有无肝转移,戈沙妥组单抗组的进展或死亡风险都显著减少。安全性方面,与化疗相比,≥3级治疗相关主要不良事件为:中性粒细胞减少(51%vs33%);白细胞减少(10%vs5%);腹泻(10%vs<1%);贫血(8%vs5%);发热性中性粒细胞减少(6%vs2%)。 因此,该研究结果表明,对于晚期三阴性乳腺癌患者,戈沙妥组单抗与单药化疗相比,无进展生存和总生存显著较长,同时骨髓抑制和腹泻发生率较高。戈沙妥组单抗的成功,为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光,为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。期待它在国内的正式获批。 TROP-2靶点与致癌 TROP-2属于TACSTD家族,是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白,又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)、表皮糖蛋白1(EGP-1)、胃肠肿瘤相关抗原(GA733-1)、表面标志物1(M1S1)。研究人员对Trop-2的表达、作用和功能的关注由来已久。在1990年左右,研究人员已经发现抗Trop-2单克隆抗体可以与许多不同的癌症类型结合。 研究发现,与正常组织相比,TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外,在乳腺癌等几种癌症中,Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。 由于TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性,研究者对此开发了多种ADC(抗体偶联物)型“杀肿瘤精准导弹”。  

半夏
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