这可能是2023年肺癌领域最重要的临床进展，“中国之声”再次闪耀世界舞台，给肺癌患者带来新的希望。 美国时间4月20日，全球瞩目的ASCO Monthly Plenary Series大会上，Neotorch研究首次中期分析结果公布：III期肺癌患者围手术期使用特瑞普利单抗+化疗，2年EFS率高达64.7%。相比于单独化疗，特瑞普利单抗的加入让III期肺癌患者复发、进展和死亡的风险降低了60%。 这一成果荣登ASCO每日新闻，并被评价为“令人惊艳的阳性结果”。 Neotorch研究PI（主要研究者）上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授表示：Neotorch研究有望建立非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗新模式，特瑞普利单抗联合化疗的“3+1+13”模式有望成为NSCLC围术期免疫治疗的“最佳策略”，将会为更多患者带来更好的生存获益和更多的治愈可能。 所以，对近1/3的肺癌患者来说，这意味着以后将会有更好的药物选择，“手术后易复发”的老大难问题有望得到彻底解决，“活得久、活得好”不再是梦，更多患者将有“治愈”可能。 随着PD-1/PD-L1药物的普及，免疫治疗已经成为肺癌治疗的基石，目前已经有多种PD-1/PD-L1单抗获批用于临床，延长了晚期患者的生存期。除了晚期肺癌，免疫治疗在防止早期能手术的肺癌患者复发方面也取得了一定成绩，比如手术前给患者用药（新辅助治疗）可以降低手术难度和延长生存期，或在手术后用药进行巩固治疗（辅助治疗），也可以达到延缓复发并提高生存率的目的。 令人欣喜的是，在延缓手术后复发方面，首个国产PD-1抗体-特瑞普利单抗成功探索出全新的围术期治疗模式，显著提高术前肿瘤清除率以及延缓了疾病复发时间，有望大幅提高肺癌患者的生存率。 术前+术后免疫治疗双管齐下，打造“1+1＞2”防复发新模式 对能手术的肺癌患者来说，为了防止肿瘤卷土重来，国内外已经进行了多项III期研究，包括在手术之前使用免疫治疗药物（新辅助治疗）或在手术之后使用免疫药物（辅助治疗），均已经取得了阳性结果，可以减缓癌症复发时间，延长患者的生存期。 不过，Neotorch研究的设计别出心裁：创造性的在手术前和手术后都使用免疫治疗药物，将免疫药物贯穿于手术全程，以期将免疫治疗的作用发挥到极致，让患者能更好地从免疫治疗中获益。具体来说，患者手术之前接受3个疗程的特瑞普利单抗+化疗，手术后再接受1个疗程的特瑞普利单抗+化疗，以及13个疗程的特瑞普利单抗单药的维持治疗，即“3+1+13”模式。 此外，该研究设计还结合了真实世界中患者的灵活用药考量，含铂双药化疗方案由研究者根据机构诊疗常规进行选择，鳞癌患者给予紫杉类联合铂类治疗，非鳞癌患者给予培美曲塞联合铂类治疗。这种灵活搭配的化疗药物选择方式更符合中国临床实践情况。 聚焦“最难治”的III期肺癌，造福1/3中国肺癌患者 我们知道，同样是可手术切除的早中期NSCLC患者，相比I期和II期，III期患者的预后较差，异质性强，且具有手术难度大、术后创伤较大、复发率较高等特点，治疗难度极大。同时，III期患者约占全国新确诊非小细胞肺癌患者的1/3，患者基数很大，未满足的临床需求极大，亟需新药新策略来延长生存期。 所以，对III期患者来说，患癌是不幸的，但“幸运”的是依然有机会进行手术，获得“治愈”的机会，如何让更多患者获得手术机会并延缓复发已经成为III期患者和临床医生最关心的问题。基于此，Neotorch研究应运而生，聚焦在可手术的III期肺癌患者，为了提高他们的生存期“而战”。 Neotorch研究在全国启动了56家中心，纳入了404例III期NSCLC患者，是首个纳入全中国人群，也是目前中国最大样本的NSCLC围手术期III期临床研究。这将为今后中国NSCLC围手术期免疫治疗提供有力的循证医学证据和临床用药参考。 入组的人群中，近65%的患者体能评分（ECOG PS）为1分，近35%患者的PD-L1表达＜1%，近30%患者为IIIB期。这意味着入组人群的基本情况较差，整体预后欠佳。 复发、进展或死亡风险降低60%，期待更长生存期数据 其实，早在2023年1月17日，Neotorch研究就宣布获得了阳性结果，成为全球首个NSCLC围术期（涵盖新辅助和辅助）免疫治疗达到EFS阳性的III期研究。 本次大会公布的结果显示：在研究者评估的EFS分析，相比化疗组，特瑞普利单抗+化疗组成功将疾病复发、进展或死亡风险降低60%（HR 0.40），2年EFS率提升了26%（64.7% vs 38.7%）。 这意味着，在特瑞普利单抗的加持下，患者能够在手术后有更长的肿瘤不复发时间，解决了III期肺癌术后容易出现复发转移的顾虑。并且，免疫治疗将2年的肿瘤复发机会降低了超过1/4，可喜可贺。 另外，治疗获益不受到PD-L1表达与否、疾病分期、鳞癌/腺癌等条件限制，意味着所有类型患者都能从该方案治疗中达到延缓疾病复发的目标。 此外，在另一个关键指标MPR率上，特瑞普利单抗+化疗组达到了48.5%，提升了近6倍（化疗组为8.4%）！病理完全缓解率（pCR率）28.2%，提高了28倍（化疗组为1.0%）。这些数据充分说明，患者在术前接受免疫+化疗的新辅助治疗，就已经能够较好地将癌细胞杀伤干净，疗效比单用化疗提升了好几倍，对于患者术后的预后也会带来一定的改善。 不耽误手术，药物安全性更优 对很多患者来说，可能担心术前进行治疗，万一无效或者副作用太大，会不会影响手术进行？Neotroch的临床数据显示：术前使用特瑞普利单抗+化疗并不会耽误手术的进行，反而让更多患者有机会进行手术，82.2%的患者进行了手术（而化疗组只有73.3%），实现治愈。并且在进行手术治疗的患者中，完成完整切除手术（即R0切除）的患者比例高达95.8%（化疗组为92.6%）。 另外，在药物安全性方面，两组的不良反应发生情况为，提示特瑞普利单抗+化疗对于III期肺癌患者的安全性良好，不会带来明显的毒性增加。特瑞普利单抗+化疗组的3级及以上不良反应（AE）发生率为21.7%，化疗组为20.3%，两者数据相似。特瑞普利单抗+化疗组未出现任务因不良反应而致死的情况。 因此，针对III期非小细胞肺癌患者手术容易复发的“老大难”问题，Neotroch研究交出了让人满意的答卷，显著延长了患者的术后复发时间，而且总生存期也有望得到极大提升，给众多III期肺癌患者提供了“活得久，活得好”的治愈机会。同时，Neotroch研究提出的“3+1+13”的围术期治疗模式，以及用中国免疫治疗药物来治疗中国肺癌患者的策略，也充分体现出“中国原创，领跑全球”的魄力，见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。 目前，特瑞普利单抗+化疗围手术期治疗的上市申请已获国家药监局药品评审中心受理，获批后将极大提高中国非小细胞肺癌患者在新辅助和辅助治疗阶段的药物可及性。我们期待特瑞普利单抗这一全新适应症能够尽快获批上市，造福几十万中国肺癌患者，也期待更多肿瘤治疗的“中国声音”能够继续闪耀国际舞台，体现“中国智造”的实力。
CURE 咚咚”CR”故事栏目 但愿世间人无病，何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目，是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里，我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持，去对抗狰狞的癌症病魔。 他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人，但面对骤然袭来的汹涌疾病，他们又爆发出难以想象的光芒，与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷，就是在于用他们的故事，去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验，能把更多患友拉出负面情绪的泥潭。 我们相信，这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时，我们的患友们还会翻腾起热血，燃烧起斗志，这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 我们今天要讲的故事，就是这样一个关于年轻人的故事。 抗癌近8年，咚友“半夜睡不着”已经成了咚咚癌友社群一位大咖。分享经验，解答疑惑，只要他不倒下，癌友们齐心抗癌的心气就不会散。他已经成了很多人心中的一面旗帜，帮助癌友们重燃起抗癌的希望。 抗癌意见领袖、鼻咽群主、创作达人……在咚咚社区，咚友“半夜睡不着”有着不少标签。但最具代表性的，还是PD-1抑制剂康复者，一位过分“潇洒”的年轻人。 与大部分癌症患者不同，21岁，这是“半夜睡不着”与癌症不期而遇的年纪，癌症就这样不合时宜地降临到了他身上。 从早期鼻咽癌，到病情复发肝转移，再到病情完全缓解（即所有病灶消失），这位少年经历了手术、微波消融术、化疗、放疗、PD-1抑制剂免疫治疗等等一系列癌症治疗手段。 艰难的抗癌旅程，硬是被这位潇洒的年轻人过成了“打怪闯关”的游戏，还完成了完美通关的成就。如果要说他的秘诀，可能就是他常挂在嘴边的那句话：“做个聪明的癌症病人，用脑子治病，比用钱袋子治病更重要。” 他的抗癌故事，要从2015年说起。 1 风起微末之间，小小的鼻腔肿瘤 竟为未来埋下定时炸弹 也许是太过一帆风顺的生活需要按下暂停键好好回顾，在咚友“半夜睡不着”颇为志得意满的21岁，一次常规检查中他被发现罹患早期鼻腔低分化鳞癌。 和所有患者一样，确诊癌症是一种“从天堂到地狱”的感受。直到现在，“半夜睡不着”都清晰的记得第一次看到诊断报告时近乎于实质的窒息感，“癌症”这两个沉重的字眼压在身上，实在让人难以承受。 好在命运给这位年轻人留了扇后门。经过全面检查，咚友“半夜睡不着”的癌症病情发现及时，疾病分期被评估为早中期，属于癌症中相对早期轻微的阶段。这个阶段进行手术并接受辅助治疗的患者，5年生存率超过80%（即临床治愈的概率超过80%）。 于是，懵懵懂懂的“半夜睡不着”，开启了他的第一阶段癌症治疗之旅—— 听说长沙某知名医院手术做的不错，于是收拾收拾就过去做了癌症病灶的切除手术；术后又听说广州某肿瘤医院的鼻咽癌治疗水平最高，于是千里奔赴广州，问诊确定了34次放疗+2次同步化疗的联合方案。 事实上，如今回忆起这段经历，“半夜睡不着”仍有些许遗憾：如果能优化治疗方案，趁自己年轻更激进一些，多做两次诱导化疗，是否结果又会更好？ 当然，这一切都建立在后续的一系列故事之上。彼时的“半夜睡不着”，已经按照医嘱完成了术后辅助治疗，正期待着人生的重启。 2 噩梦再度来袭 这点小概率事件怎么就让我碰上了？ 2019年3月，癌症的阴影再一次笼罩到了半夜睡不着头上。曾经最可怕的噩梦再一次卷土重来： 原本以为已经被彻底消灭的鼻咽癌竟然复发了！经过CT与核磁的影像学复查，“半夜睡不着”的肝部出现了一个3.1cmx3.0cm的病灶。对于癌症患者来说，复发往往意味着预后不良。更加严峻艰难的挑战来了，这一次命运还给这位年轻人留下“后门”了吗？ 答案是没有。 接下来“半夜睡不着”的治疗过程可谓接连碰壁。满怀希望的他再次来到广州某肿瘤医院，花了大力气挂到了某主任门诊号，期待可以得到一个最佳的方案，却被当场泼冷水道：“回去好好陪陪家人，你未必撑得到明年的五一。” 随后在长沙某知名医院的问诊，得到的结果也不尽如人意。最终，由于家人的坚持，“半夜睡不着”还是来到广州某肿瘤医院进行了手术。 在未进行全身评估的前提下，他接受了肝部腹腔镜手术，手术成功切除了他肝部的主要病灶，但却遗漏了一个肝部S7段的另一个结节。这个结节直到2021年7月才经过消融术处理。 […]
宁夏到广东有多远？吴大爷告诉你答案。 坐高铁需要12个小时，普通火车40个小时，开车2200km，这样远的行程，过去吴大爷想都没想过。 生活在宁夏偏远山村的吴大爷，是一位普普通通的农民，用家人的话说，快70岁的人了，到过最远的地方就是镇上，连县城都没去过。 “这里就是山沟沟，生活就是你想象的，面朝黄土背朝天，每天就是起早贪黑，下地干活”，家人如是说。 宁夏山村 1 病来如山倒 无法干活后，才去检查 然而，这一切宁静被突如其来的持续性干咳而打破。2019年10月，吴大爷开始出现干咳，活动后还会感觉到气促，一开始以为是感冒，没有重视，身边的家人也都没经历过，对此不敏感。 就这样吴大爷又熬了5个月，眼看症状越来越重，甚至无法再下地干活。 经不住家人的劝说，2020年3月，吴大爷来到当地医院做了详细的影像检查。 当时的CT报告显示：“左肺中央型肺癌，左锁骨上窝肿大淋巴结，左肾上腺转移。支气管镜报告显示“左上叶开口可见新生物形成完全堵塞管口”。 随即医生建议做病理，结果显示（左肺上叶）低分化鳞状细胞癌，基因检测、PD-L1表达状况均为阴性，当地医院告知已是晚期。 2 态度坚决！我不想治！ 对于这一诊断，家里人当时并没有隐瞒吴大爷，可以想象，【肺癌晚期】这个病对于一辈子没出过大山的吴大爷有多么震惊和残忍。 听到医生的结论后，吴大爷立马要求回家，不作任何治疗，尽管家人轮流劝说，可凭着对【肺癌】最原始和朴素的理解，既然疾病已是晚期，就顺其自然，不要再浪费钱了。 事情的转机是远在广州打工的儿子。 听闻此事后，吴大爷的儿子连忙赶回宁夏，硬生生把吴大爷带到广州，这个病必须治！ 3 心态扭转，进入临床试验 2020年4月，经病友介绍，吴大爷和家人来到了广东药科大学附属第一医院肿瘤科，由王希成主任接诊。 王主任在接诊之后，详细了解了病情，并耐心与吴大爷及其家属讲解了目前晚期肺鳞癌的治疗方式和方案，让吴大爷逐渐明白了晚期肺癌不但可以治，而且有部分患者治疗效果很显著——即病灶缩小或消退，实现了长生存的可能，所以一定不要轻易放弃。 就这样，吴大爷逐渐“卸掉”了那层坚硬、倔强的铠甲，开始认真听取王主任的建议。 考虑吴大爷可能符合正在开展的“一项评估特瑞普利单抗注射液 (JS001)或安慰剂，联合标准一线化疗在未经治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性的随机双盲、安慰剂对照、多中心、III 期临床研究”入组标准，王主任详细为吴大爷一家讲述了研究方案。（咚咚补充：特瑞普利单抗是一种新型的人源化IgG4抗PD-1单抗，在一系列临床研究中显示出良好的疗效和安全性，目前已在国内获得五项适应症获批 ） 与家人商量后，结合自身经济情况，吴大爷决定参加该项临床研究，并通过了重重筛选，最终于2020年4月24日、5月18日、6月9日和7月1日进行了4疗程的特瑞普利单抗注射液或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂方案治疗，因为是双盲，医生和患者都不知道到底是在药物组或者对照组，但即使是对照组，也是目前的标准治疗方案。 前2个治疗治疗后，吴大爷的疗效评价为SD（疾病稳定），4疗程后，评价为iuPD（免疫治疗不能确定的疾病进展）。这一次的评估结果，吴大爷再次焦虑起来，心里又燃起了放弃治疗的想法。 而此时的王主任，一边耐心与吴大爷分析免疫治疗存在假性进展可能，建议考虑继续用药，另一方面建议密切复查，如果进展持续，会准备其他方案。就这样，吴大爷同意继续用药，并在7月和8月继续使用治疗了2个疗程，6个疗程结束后，吴大爷的治疗结果显示为SD-疾病稳定。 4 […]
到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。 文 | Linan 当万金油PD-1遇上医保谈判，三年间，国产PD-1企业真实销售如何？“四小龙”中谁才是赢家？另一边，国产PD-1头部企业海外赛也开启，牵手跨国药企，闯关美国，征途是“星辰大海”，PD-1逐渐成为国内Biotech的练兵场…… 01 最新医保价执行，国产PD-1企业首季业绩揭晓 2021年双十一前后，新一轮医保谈判开启，各家PD-1企业携新适应症入围谈判。信达和百济神州的PD-1此次新增的主要是肺癌和肝癌等大适应症，降价进入医保目录的意愿更为强烈；君实、恒瑞的PD-1新增的主要是小适应症，降价压力较小。 最终，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症分别以62%、33%、8.9%的降幅进入2021版医保目录。恒瑞放弃了自家PD-1新增适应症进入医保目录的机会。 2021版医保目录自2022年1月1日落地执行，至今已有四个月。近日，国产PD-1企业相继公布了2022年第一季度财报。数据显示，信达生物、百济神州的PD-1销售成绩旗鼓相当，不过同比去年，两家产品的销售额一个下滑22%，一个增长13%，君实则表示拓益同比、环比均显著增长，从低谷逐步回归正常。具体如下： 君实生物：特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）在实行2021版国家医保目录新价格后，2022年第一季度实现销售收入人民币1.1亿元，同比、环比均显著增长。君实表示，拓益国内市场的销售活动已经走出低谷逐步回归正常。 在2022年Q1财报里，信达生物并未直接透露PD-1信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）的销售额。截至2022年一季度，信达已有7款产品获批上市，总产品收入超过10亿元，相比2021年同期持续保持两位数增长，该业绩主要源于已获批商业化产品组合的持续放量。这当中，达伯舒新增三项一线大适应症进入新版国家医保目录，该产品的患者使用率及销量持续增长。 据其合作伙伴礼来今年一季度财报数据，信迪利单抗一季度销售额8500万美元，约合5.6亿元人民币，同比下滑22%，主要是由于医保降价导致。医保降价的影响从去年四季度开始显现，并持续至今，销售额则处于缓慢恢复阶段。 百济神州2022年一季报显示，PD-1抗体药物替雷利珠单抗（商品名：百泽安）一季度国内销售额5.57亿元，上年同期为3.17亿元，目前所有5项符合条件的获批适应症已全部进入国家医保药品目录。据悉，医保报销范围扩大带来的新增患者需求持续推动了百泽安的市场渗透率和市场份额的扩大。 由于没有谈判成功，恒瑞的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）还是保持去年的价格。恒瑞2022年一季度实现营业总收入54.8亿，同比下降20.9%；实现归母净利润12.4亿，同比下降17.4%。在艾瑞卡的销售额上，恒瑞继续保持神秘，并未对外界透露具体销售数据。同时，其一季度显示，进一步加大创新投入力度，研发费用达到10.07亿元。 02 沉默的第一名，奋起直追的后来者 国产PD-1产品从2019年才开始陆续进入商业化，从近年来的销售情况来看，恒瑞的艾瑞卡虽然获批晚，但是销售额一直排在前列。 2020年，恒瑞的艾瑞卡全年销售额近50亿；2021年，虽然受85%的医保降价影响较大，艾瑞卡销售额下降15%至41亿人民币，但仍遥遥领先同行；君实的拓益虽然是首个上市的国产PD-1，但是由于内外因素影响，该产品也从先发优势上慢慢往下，不知未来能否跟上队伍；信达和百济神州的PD-1虽然销售额不及恒瑞的，但整体上保持增速。 去年是恒瑞最为难过的一年，市值蒸发6000亿，昔日的医药一哥宝座也拱手让人，股价惨跌。即便是PD-1销售依然排名第一位，老大哥也开始一声不吭，甘心做沉默的销售冠军，不直接向外界披露这一产品的具体销售额。然而，很多机构还是从侧面数据预估出来，即便增速为负，恒瑞的PD-1依然目前国产PD-1里卖得最好的。 同比呈负增长，也确实没有必要拿出来说。而且“老大哥”正醉心于转型，依然保留着志在千里的雄心，陆续又上市多款产品，以及拥有数款潜力产品。只是目前，没有几款产品的销售额能与PD-1媲美，而且国内PD-1市场竞争白热化，也给后续销售带来很多不确定因素。 抗癌神药PD-1上市没多久，医保谈判紧随其后。从前两年进入医保目录的销售情况来看—— 2019年，信达生物的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录，年费用由28万元降到9.67万元/年，成为首个进入医保目录的国产PD-1。2020年1月1日，2019版医保目录正式落地执行，2020年信达生物的达伯舒创下了超22亿的年销售额，是同期内未进入医保目录的拓益的两倍。医保效应，立竿见影。 2020年，君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。2021年3月1日起开始执行医保谈判价格，纵观2021年全年销售额，恒瑞、君实的PD-1销售下滑严重，其中最为严重的是君实。 在2021年财报里，恒瑞坦言，卡瑞利珠单抗价格降幅达85%，加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多情况，造成卡瑞利珠单抗销售收入同比下降；君实则表示是因为销售团队频繁调整，以及拓益仅有小适应症纳入医保目录，2021年销量虽然有所提升，但未能实现“以价换量”等因素而导致其PD-1销售收入出现负增长。 可以看到，“玩家”越来越多，即便有医保放量，企业的销售额再也没有出现好几倍增长，市场在重新洗牌，甚至是有朝摊平趋势发展。 2021年，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症又进一步降价进入医保目录，按照70%、80%的医保报销比例（具体以地方为准）来计算，患者医保后年治疗费用可以低于1万。只有恒瑞选择了不降价，两项新增加的鼻咽癌计划在2022年与届时获批的新适应症一并再次申报。2022年的销售成绩，对于国产PD-1企业们来说也是一场实力较量。 截至目前，国内共有13款PD-1/PD-L1药物获批上市，其中4家为进口，9家为国产。值得关注的是，2021年新获批的康方生物的派安普利单抗、康宁杰瑞的恩沃利单抗，分别于2021年8月和年底启动商业化，全年销售额分别为2亿、1161万元。 据浦银证券统计，国内获批适应症最多的为百济神州、恒瑞和默沙东的PD-1，均有8项适应症获批，遥遥领先于其他竞品。除已获批的产品外，嘉和生物的杰洛利单抗、乐普生物的普特利单抗、李氏大药厂的首克注利单抗、科伦博泰的泰特利单抗以及恒瑞的PD-L1阿得贝利单抗也已申报上市，国内PD-1/PD-L1赛道日益拥挤。 安信证券预计，到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。这样的情形，不论是对PD-1头部企业还是后来者们来说，都不容盲目乐观。 03 征途是“星辰大海”，国产PD-1们紧盯海外市场 业内戏称，PD-1已经成为了国内Biotech的练兵场。这个比喻很形象。 国内PD-1/PD-L1赛道拥挤，国内企业纷纷盯向了更为广阔的国际市场，也不约而同的与国外知名药企们合作。 例如信达牵手礼来：2015年3月，两家公司就首次宣布在肿瘤领域达成合作，包括将在中国共同开发和商业化信迪利单抗；2020年8月，礼来与信达生物进一步扩大信迪利单抗的合作范围。礼来获得该产品在中国以外地区的独家许可，将助力其走向北美、欧洲及其他地区市场；2021年起，信达与礼来重新对信迪利单抗在国内的销售进行了安排。据了解，信迪利单抗在国内市场的推广已经全部交给信达来完成。 在2021年2月，君实与阿斯利康、Coherus分别达成合作，进一步推广特瑞普利单抗。其中，与Coherus就特瑞普利单抗的授权合作也是君实2021年总营收中的重要来源之一。 ——君实与阿斯利康制药达成商业化合作，授予其特瑞普利单抗在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权，以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权。不过，该合作不到一年就以分手“告吹”。 ——君实与美国Coherus公司合作，君实授予Coherus特瑞普利单抗在美国和加拿大开发、制造、商业化、销售及以其他方式开发特瑞普利单抗的独占许可，并因此获得1.5亿美元的首付款，以及累计不超过3.8亿美元的里程碑款，外加任何包含特瑞普利单抗的产品在Coherus区域内年销售净额20%的销售分成。 百济神州选择了诺华。2021年9月，百济神州与诺华成功达成合作与授权协议，授权诺华在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化替雷利珠单抗。诺华支付6.5亿美元首付款，以及至多15.5亿美元潜在里程碑付款。 恒瑞则是从与美国企业合作转战韩国。2015年，恒瑞将卡瑞利珠单抗的海外权益出售给美国Incyte公司，但2018年2月，两家公司终止合作开发；2020年4月20日，恒瑞与韩国CrystalGenomics Inc.公司签署协议，以8775万美元交易总额将卡瑞利珠项目许可给CG公司，同时获得CG公司的销售分成，CG公司将获得卡瑞利珠单抗在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利，被许可进行研发和销售卡瑞利珠单抗用于所有人类疾病…… 另一边，信达、君实、百济神州、康方等已相继向FDA提交了PD-1抗体药物的BLA（生物制品执照申请），并在今年陆续迎接FDA的“审判”。 2022年3月24日，美国FDA未能批准信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的上市申请。FDA建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。 2022年5月2日，原本极为有希望成为首个海外上市的PD-1产品，也因为疫情等因素暂停。君实的特瑞普利单抗的BLA申请收到FDA的完整回复函，要求进行一项质控流程变更。君实计划与在2022年仲夏之前重新递交上市申请。 2021年9月，美国FDA受理了百济神州的替雷利珠单抗的BLA，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。2022年4月28日，百济神州宣布，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期或转移性食管鳞癌患者的全球3期临床试验RATIONALE 306达到总生存期的主要终点。 另外，2021年5月，康方生物派安普利单抗向美国FDA提交BLA申请，申请适应症为：三线治疗转移性鼻咽癌。派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格；恒瑞在2021年财报里透露，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已在中国递交上市申请，项目团队已经启动美国FDA的BLA/NDA递交前的准备工作，已完成与FDA的多轮沟通，计划将在2022年递交。 […]
01 噩梦重现 梦里又出现了那一幕，那是两年前： 门外隐约传来医生的一句话：“你妈妈这个病很凶险，治或者不治，可能都只有三个月的时间了……” 这样一句简单的话却那么令人费解。我看着自己手指上那一粒黑痣，那一刻它仿佛就是个黑洞，慢慢变大，即将吞没我的生命。同样不敢相信也不能接受的就是陪我来看病，此时在门外哭泣的我的儿子。儿子一声声的哭泣打在我的心上。 我站起身，打开门，来到医生和儿子面前，“看得好就看，看不好就回家。” 儿子怔了片刻，抹了把脸就对医生说：“就要治，我们治。” 梦到这里就结束了。我打开灯，在昏黄的灯光下微微怔愣，无比庆幸当初听儿子的好好配合治疗。虽然最后没有保住那段手指，但是我还是保住了自己的生命。 我欣慰一笑，拥抱了一下自己就准备关灯继续睡觉，可谁知我的手摸到了左手臂上的一个肿块。我的脑子“嗡”的一声。我知道它又来找我了。 恶性黑色素瘤。 02 再次就医 复发后第一次就医，医生说仍然需要手术治疗。当时我左上臂的黑色素肿物大小约“1.0×0.5cm”，按压没有痛感，手臂活动也没有受限，左上肢麻木、发热、咳嗽、咳痰、头晕、恶心呕吐等症状都没有，所以我从医院回了家，没有进行任何治疗。 指头上那小小一粒的痣就夺走了我一整根手指，这一次手臂上的肿块岂不是要让我“断臂求生”？我是无法接受的。肢体完整的死亡和截肢之后的死亡，我还是选择前者。这一次儿子不在身边，我再一次逃回了家。 手指上的黑色素瘤，不痛不痒，我以为靠着自己庄稼人的皮实是没有什么大的影响和妨害的，忽视了它一年之久，期间还抠过这小小的硬块，这样做换来的结果就是它生长速度的加快以及最后的手指切除。 这一次手臂上的黑色素瘤，我想要忽视也没有再留给我那么多时间，很快它就破溃、渗液了，瘤子快速生长，已有馒头大小，伴有出血，我的精神状态越来越差，吃不下饭、睡不着觉。我将在上海工作的儿子叫回家。看着我的一双儿女，我无奈又痛苦，和他们说可以准备我的后事了。 激烈的争吵。 最后我还是被儿子带去了甘肃省肿瘤医院，见到了改变我命运的医生，梁鹏主任。 梁主任诊断我的病症是左上臂恶性黑色素瘤。对于这个诊断其实我们早就心里有数了，只不过还抱着一丝侥幸，医生的诊断让心中那忐忑的“巨石”落了地。 儿子和梁主任说就算胳膊不要也要保住性命，然而当时的我其实宁愿要胳膊也不要命……感觉黑色素瘤就是一个逃不出去的黑色牢笼，第一次我以为我逃出去了，然而还是又一次轻而易举地被笼罩，这一次我已经没有多少抗击病魔的斗志了。 万幸还有人坚持挽救我的性命。 5月20日我就被安排住院了。入院后检查血色素只有4克，相当于正常人的三分之一，重度贫血，梁主任先为我纠正了贫血，将我的身体调整到能够承受手术的状态。 5月27日我在全麻下由梁主任主刀进行了“左上臂软组织肿瘤广泛切除+腋窝淋巴结清扫术+血管神经探查分离术+转移皮瓣创面修复术”。我的胳膊保住了。 03 重获新生 梁主任和他的团队不仅切除了我的病灶，而且保住了我的手臂，修复后的手臂正常的功能都没有受到影响，这大大提升了我治疗的信心。我的心态发生了巨大的改变，不再是消极等死，我将自己的注意力全部从“死”转移到“生”上。 医生和儿子为我带来了“生”的希望，那我就要好好把握这“生”的机会。住院的42天里，儿子每天都悉心照料，我也积极配合医生进行锻炼和化疗。我化疗后没有出现明显副反应。在医生专业的操作下，我出院了。 出院的时间里，我尽情享受自己的生活，到处转转，到处看看。我的家就在黄河边，有时候在那里眺望，会感觉心胸开阔，这自己、孩子还有医生一起努力争取来的生命简直太美好了！ 虽然已经出院，但我也还是需要定期复查。积极乐观的我也不需要家里人特殊的照顾，每一次都是自己乘公交就去医院复查的。化疗的滋味其实不太好受，每做完一次不仅身体负荷很大，心情也会连带有一些糟糕。不过经历了之前种种，开阔自在的心态还是能很快帮助自己调整好状态。 不幸的是，黑色牢笼又一次想要将我囚禁。癌细胞肺转移了。 04 勇敢抗击 一波三折的治疗过程，我没有被病魔打倒，这一次我选择相信医生、相信自己，勇敢地抗击病魔，打破这个“黑色牢笼”。 在面对再一次挑战的时候，梁主任向我们介绍了近些年较新的免疫治疗。梁主任通俗地和我们讲解了免疫治疗的作用机制，分享了目前的治疗指南推荐及相关病例，也充分告知了我预期可能发生的不良反应。 在纠结过程中，我也坦诚地和梁主任分享了我的想法，叠加一个药物是否会对身体造成更大的负担，如果尝试无效怎么办会不会更糟？在和梁主任反复沟通后，梁主任建议我试试。 这一次的勇敢也为自己带来了好运。我接受了特瑞普利单抗和化疗的联用，仅仅用了2次，检查就显示转移有所好转。 农村出生，原本家庭并不富裕的我还会担心特瑞普利单抗作为创新的治疗药物是否会让自己负担不起，但是了解之后这种担心就烟消云散了，特瑞普利单抗已经进入了医保！我不但没有了经济压力，而且在打完第一针后，我的心理压力也没有了——原以为可能会有的和化疗一样折磨人的身体反应没有出现。不但没有叠加化疗的副作用反应，而且效果非常好，我的各项指标都迅速回归，很快，我的肺转移肿瘤消失了！ 一晃眼，距离我与癌症的抗争，已经五年时间过去了。 05 感恩相遇 回首抗癌这一路，心中充满了感恩之情 感恩儿女的坚持帮我选择了一条生的光明之路； 感恩自己的开朗乐观为自己争取到了生的希望； 感恩医生精湛的医术帮助我战胜了恶性黑色素瘤； 感恩护士、病友们的鼓励、支持； 感恩医学技术的进步； 感恩国家对癌症病人的切实关照帮助 …… 如果哪一天黑色恶魔不幸来到你的身边，我希望你能从一开始就勇敢面对它，不要逃避，尽早开始治疗，永不言弃；如果你已经在与黑色恶魔战斗，希望我的故事能带给你希望与力量，请相信一切都有可能，勇敢坚持到光明到来的那一刻。与癌症相遇并不一定就只有一种悲痛的结果，家人、医生、科技、国家还有你自己的努力结合在一起可以创造出奇迹。 甘肃省肿瘤医院梁鹏主任： “恶性黑色素瘤在中西方特点各异，在我国，黑色素瘤的发病一半为肢端型、1/4为黏膜型，而这两种类型在西方患者中占比还不到5%，相较于皮肤型，肢端型和黏膜型恶性程度更高、更易发生转移、预后更差，加之发病部位隐匿，导致不易察觉、大大影响了早期就诊率。 另外黑色素瘤发现时的分期和预后不同，欧美人种黑色素瘤疾病发现时间较早，大多数在I期时即被发现，因此，欧美患者的5年OS率较高，达到90%以上；而我国患者的肢端黑色素瘤较多，部分为黏膜型，发病较为隐匿，很多患者在发现时已经为中晚期，所以，我国患者的总体OS率不足50%，整体形势不容乐观，可见，发病率逐年上升、发病类型以肢端型和黏膜型为主、恶性程度高是我国黑色素瘤临床辅助诊疗切实面临的现实难题，改善诊治水平刻不容缓。 从治疗角度来讲，我国黑色素瘤的治疗遵循《中国黑色素瘤诊疗指南》，其中除了与国际同步的皮肤型黑色素瘤指南之外，并有了一套关于肢端型和黏膜型黑色素瘤诊治的系统内容。作为外科医生，手术是黑色素瘤治疗的基石，是最重要的治疗手段，适用于肿瘤能够完全切除干净的患者，但是由于黑色素瘤进展快，有些患者来就诊后可能已经丧失了治疗机会。 回顾黑色素瘤系统治疗发展进程，免疫治疗的问世可谓里程碑式的进步，改写了这一既往最难治肿瘤之一的治疗格局和患者生存结局，逐渐向慢病化管理迈进。免疫方案更是以确切的长生存数据、强效的临床获益填补了国内空白。特瑞普利单抗作为国内自主研发的免疫治疗药物在加入医保方案后，更是为众多中国恶性黑素瘤患者带来了切实的长期生存获益！” 梁鹏 […]
随着医疗手段的不断发展，针对肝癌的系统治疗也逐渐从晚期转向早期期患者。而随着T+A联合方案的获批，免疫联合在肝癌中的研究愈加火热！国产和进口的组合“特瑞普利单抗+仑伐替尼”也开始崭露头角。但这次并未瞄准晚期肝癌患者的系统治疗，而是转向肝癌患者的新辅助治疗以及转化治疗。 早期新辅助： 拓益单药或联合仑伐替尼疗效可期 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切 除的患者可参与辅助部分研究。 结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。 晚期肝癌降期转化： 拓益联合仑伐替尼治疗后成功手术 2021年2月12日，一名52岁男性，体重76kg，在当地医院发现肝占位性病变。常规计算机断层扫描(CT)和增强磁共振成像(MRI)显示肝右叶肿物，影像科考虑肝癌（HCC）。于2021年2月19日因“上腹不适3周以上”转院。病人在病程中没有特别的不适。患者有20年未经治疗的乙型病毒性肝炎病史，近5年未作体检。 实验室检查：总胆红素(TBil) 16.9umol/L(正常0-26)，结合胆红素(DBil) 8.1umol/L(正常0-8)，血清白蛋白(Alb) 39.4g/L(正常40-55)，谷丙转氨酶(GPT)47u/L(正常9-50)，谷草转氨酶(GOT) 45u/L(正常15-40)，碱性磷酸酶(ALP) 211u/L(正常45 – 125)。凝血酶原时间(PT) 12.1 s(正常:10 – 14)，HBsAg (+)， HBeAg (+)， HBcAb (+)， HBV DNA定量:2.36*10 3IU/ml，甲胎蛋白(AFP):> 1210 ng/ ml(正常:0-7)。 上腹部增强CT示：肝右叶可见低密度肿块，最大横切面135mm×104mm（图a）；动脉期肿块增强不均匀，门静脉主干及右支低密度充盈缺损（图b）。 经多学科综合诊治，认为患者具有根治性切除指征，建议采用其他局部或全身治疗，以缓解病情进展。告知患者及其家属病情和治疗方案，最终决定采用靶向联合免疫治疗。 2021年2月21日，患者首次接受特瑞普利单抗240mg静脉滴注联合仑伐替尼8mg每日一次治疗，同时给予恩替卡韦片0.5mg每日一次抗病毒治疗。随后，患者分别于2021年3月12日、2021年4月02日、2021年4月22日接受相同方案治疗。治疗过程中AFP迅速下降，治疗过程中未发生不良事件。 2021年4月22日上腹部增强CT显示:右肝叶肿物较术前减少，最大横截面109mm×85mm（图c）门静脉低密度充血缺损缩小，局限于门静脉右支（图d）。 2021年5月6日，患者来医院复查。上腹部增强MRI示肝右叶肿物，T1、T2混杂微高信号，门静脉右支增宽，T2微高信号。患者及其家属强烈要求手术治疗，充分告知了手术的风险和可能的预后，并签署了书面知情同意书。 2021年5月12日，在全身麻醉下实施“右肝切除+胆囊切除+门静脉肿瘤血栓清除+肠粘连松解术”。术中发现轻度肝硬化，肿瘤局限于肝脏V、VI、VII、VIII节段，大小约140mm×100mm。术后病理报告显示，镜下(右肝)大块坏死，纤维组织增生，炎症细胞浸润，含铁血黄素，(肿瘤血栓)退行性坏死物质和少量纤维结缔组织大量炎症细胞浸润；(肝切除术边缘)未见恶性指征。术后给予抗生素、保肝等对症治疗，术后9天安全出院，无并发症。 狭义的转化治疗是指原发性手术无法切除的肿瘤，通过术前治疗，达到肿瘤缩小和降期的效果，从而在手术技术层面上达到根治性切除的目的。然而，肝切除术往往受到肝功能等要求的限制，因此肝癌的转化治疗不应局限于术前临床分期的下降，而应通过多学科综合诊断和治疗，采用个性化方案，使疾病朝着更有利于预后的方向发展。肝癌有多种特异性转化治疗策略，但局部治疗和全身治疗的应答率均较低，不能像结直肠癌肝转移那样达到高达70%的ORR，限制了肝癌转化治疗的发展。将不能通过原发性手术切除的晚期HCC转化为可手术的，对改善HCC患者的预后和OS具有重要意义。这例晚期HCC伴PVTT Ⅲ患者经仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗后降为PVTTⅡ，并成功完成转化治疗，实现肿瘤R0切除。MTDs联合ICIs的良好疗效为晚期HCC的治疗开辟了新的方向。尽管在前瞻性随机对照试验中还有许多细节有待进一步探索和研究，但MTDs联合ICIs为晚期患者带来了更多的根治机会。 参考文献： Successful Conversion Surgery for Massive Hepatocellular Carcinoma with Tumor […]
编者按 结婚誓词里说「无论贫穷还是富有，疾病还是健康，我都要和你在一起，相爱相依、不离不弃」。患难见真情，对肿瘤群体来说，花前月下的相偎相依固然浪漫动人，但风雨飘摇中的温情守护更是难能可贵！ 520前夕，我们在咚咚肿瘤科APP上向用户发起了爱情故事的征集活动。大家积极响应，纷纷记录下自己和伴侣的甜蜜经历，感人至深。我们希望把这种“幸福”传播给更多的人，让你相信爱一直存在。也祝愿此时的你，不管是在人生巅峰还是身处低谷，都有人患难与共、执子之手、与子偕老！ 今天带来的是@小饼干的故事，她15岁时确诊为恶性胸膜间皮瘤，伴有多发淋巴结转移，医生说最多只剩半年时间，但她一直没有放弃，辗转经过86次治疗（其中27次为PD-1）： “小饼干”的治疗记录，来源：咚咚肿瘤科APP 如今她肺下的肿瘤缩小了一半，连医生都说她创造了奇迹。目前她病情稳定，也找到了自己的归属，过得很幸福。（如果您想了解小饼干的治疗经历，可以在后台回复“小饼干”获取~） 是的，“小饼干”结婚了，还给咚咚派了喜糖 以下文字是小饼干的记录： 从患癌未婚妻到成为妻子， 这辈子最值得炫耀的事就是成为你的老婆 我们两个人的感情和很多人的都不一样，我看过很多都是在婚后或者谈恋爱中发现一方生病，有的会坚持下去陪伴对方，有的会离开。而我们在一起其实是很美好的意外…… 几年前我刚生病，他就知道了我的存在，而那时我们也只是在一起打游戏（他是哥哥的网友，我经常被哥哥喊来一起打游戏）。 后来，了解我的都知道我刚失恋（我在咚咚上说过）。每天我在家就是打游戏，我们又在一起打了游戏。哥哥建了群想着打游戏方便，没想到我俩居然加了好友，他每天都会带我玩，后来又带我去了内蒙。 回来以后我俩的感情越来越深，我也在纠结是否追他。很意外他居然先说了想追我，但是他害怕我哥害怕我家人，怕被别人说他是图我什么（我们双方的家庭条件其实相差挺大的）。之后在我胡搅蛮缠下我们俩还是在一起了（我承认最开始我是见色起意的）。 没过多久我爸爸去世了，他一直寸步不离的陪着我，照顾我。他会陪着我去医院，陪着我做检查。核酸检测没有出来，他就在医院停车场呆了一晚。他和我妈妈保证：我嫁给他这辈子不会让我受委屈受气，不会让我在他家干活，不会有宝宝…… 妈妈跟他说了很多次我这个病的事情，他也没有放弃，一直坚定着他的信念。嫁给他之前，我跟他强调了很多次我的病，他丝毫没有说去考虑“他还要不要和我在一起”这件事情，他一直在跟我说，他敢娶我就已经想好了最不好的结果，就算知道这个他也要娶我…… 甚至他为了让妈妈放心他是真的只为我这个人，主动提出来让我写遗嘱：我名下的所有和他无关…… 我们两个结婚了，领证的前一秒我还在问他，你确定就是我么？你想好了么？他没有回答，只是拉着我的手走到了办理手续的窗口前拿出了所有证件…… 婚后，他不会做饭，他就每天让我等着他下班，他给我洗菜我做饭，然后他去收拾，平常家里除非我自己想收拾屋子，不然全都是他去收拾。 因为从医院回来我难受，他就去跟他爸爸妈妈说有什么事情都去找他，不要找我，让我好好休息。 知道我不爱吃早饭，每天他爸爸都会去给我买早点，他妈妈下了班就会来找我，给我按摩……从他见到我妹妹开始，他把妹妹就当作自己的孩子一样去照顾，带她出去玩，给她买玩具买零食，教她辨是非明事理。 据他妈妈说平常他在家都不会干活，可到了我家，帮我妈妈端盘子、刷碗、洗水果，什么都干。每次回家都给我妈妈买很多东西。 他对我、对我家人的这些好，更让我坚定了和他一直走下去的心。 每一次去医院，他永远身上大包小包的提着东西在前面跑，让我自己在后面慢慢走。看见护士扎港针扎好几针就要跟护士吵起来。虽然每次我都让他闭嘴，但是我知道他是心疼我。不管做什么他都会去迁就我。 每天晚上准时帮我弄药给我晾水，凌晨三点我渴了，我踹了他一jio～，他没有怨气的就起来给我弄水。我说想喝牛奶，除非我自己说就要喝常温的，他永远都去给我热。 你说你要给我最好的，要让我成为最幸福的人。你说你会一直宠着我，你做到了，老公！我脾气大，经常跟你发火跟你找事，可你从来没有因为这个跟我生气，你永远都会哄我，把你气得够呛的时候，你也是出门抽根烟，回来继续哄我。从来没有凶过我。 可能正是因为这些，你让我觉得生活是有希望的。没认识你前，我一直觉得我是在混天熬日子地活着，没有目标，没有希望，可是和你在一起以后，我特别希望能和你永远在一起，一刻都不想和你分开，可能也是因为有了你，我的身体一直在好转。不管这条路有多坎坷多难，我也有信心去走下去！ 我亲爱的老公呀，我真的真的很爱很爱你，我也特别特别的感激你能接受这么不完美的我，能诚心诚意不求回报的对待我的妈妈、妹妹。 老公，能够拥有你，和你在一起，并且成为夫妻，是我这辈子最幸福的事情，而我这辈子最值得炫耀的事情就是成为你的老婆！
抗击晚期癌症的路上，每一点成功都来之不易，而且大家都特别希望，这样的成功是中国学者和国产药物在中国高发的癌症治疗中取得的，因为这就意味着更新、更好、更实惠的治疗方法，能够很快惠及国内癌症患者。 最近国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗，在一项代号为“JUPITER-02”研究的晚期鼻咽癌一线治疗III期临床研究大考上，交出了一份优异答卷：特瑞普利单抗联合标准化疗，在多个方面体现比单纯化疗有更好的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），并将患者的疾病进展风险降低48%。 凭借其研究方案的独特创新，以及在未被满足的临床需求领域取得了前所未有的突破性结果，JUPITER-02研究成果成功入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，成为全体大会（plenary session）上发表的五项“重磅研究摘要”（Late-breaking Abstract，LBA）之一。 全体大会的LBA一直被学界公认为是该年度最重要、将会改变临床诊疗实践的研究，自ASCO年会有线上官方记录的十多年来，从未有过本土创新药研究入选LBA。 而就在今天凌晨，在全球最高级别的癌症领域学术会议主会场上，JUPITER-02研究的主要研究者中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授完成了研究成果汇报，向世界发出了来自中国肿瘤学界的“最强音”。 对于晚期鼻咽癌诊疗圈的朋友们来说，这实在是个令人激动的消息，因为这条路上我们“国人当自强”！ 1 攻克这种癌症 需要中国人自己的努力 在我国华南地区的广东、广西等省份，鼻咽癌的发病率是全球平均水平的20-30倍[1]，是发病率最高的地区，根据世卫组织2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN）的统计，全球新发病例超过13.3万，约46%的鼻咽癌患者都集中在了我国[2]。 正是因为鼻咽癌在国内多见，在国外罕见，它的治疗长期以来并不被国际医学和科学界重视，国外更重视的是头颈部鳞状细胞癌的治疗，相关临床研究往往还直接排除掉鼻咽癌患者。 要满足中国鼻咽癌患者对新疗法的迫切需求，就只能靠中国人自己上。当癌症治疗进入免疫治疗、靶向治疗的新时代，我国的临床医生和本土药企，都在积极尝试探索用创新药物治疗鼻咽癌。 除了患者分布上的特殊，鼻咽癌还有一点比较特殊，就是它的治疗并不以手术为主，从下面这张图就能看出，给位于这个部位的肿瘤动手术肯定不容易。而且鼻咽癌是对放疗、化疗比较敏感的癌症，早期或局部晚期患者接受放化疗综合治疗，5年生存率可以达到70-90%[3]。 图1 鼻咽解剖位置 但如果癌症已经进展到晚期阶段，也就是出现了远处转移，那么鼻咽癌患者的5年生存率就只有10-20%了，中位总生存期（OS）不超过20个月[4]。过去除了化疗，这个阶段的患者没有其它的治疗选择，而且化疗的效果也比较有限。 传统治疗手段都搞不定的难题，只能把希望寄托在“新星”免疫治疗身上，相信最近几年里，很多患者朋友们都已经有了这样的观念。而从理论上来说，鼻咽癌可能也是很适合免疫治疗的一种癌症。 鼻咽癌的发病与EB病毒（EBV）感染高度相关，有病毒感染，免疫系统就会做出反应，来消灭这些侵入人体的外敌。所以鼻咽癌患者的免疫系统，肯定在癌症发生过程中被激活过，只是由于种种原因没能彻底消灭鼻咽癌细胞，让它们发展成了肿瘤，那么再一次激活免疫系统，也许就能有效杀伤癌症细胞了。 相关科研探索也显示，鼻咽癌的肿瘤微环境内，其实已经有很多免疫细胞浸润，其中就包括抗肿瘤免疫的主力——细胞毒性T细胞，而且肿瘤微环境内PD-L1的表达水平也比较高。PD-1/PD-L1通路就是PD-1抑制剂的目标，这就给免疫治疗重新激活免疫系统提供了好机会[5]。 本次取得成功的PD-1抑制剂特瑞普利单抗，此前就已经在临床研究中不断向鼻咽癌发起挑战，并验证了初步疗效： ○ 在一项临床早期研究中，特瑞普利单抗与化疗联合用于晚期鼻咽癌一线治疗的有效率数据惊艳，客观缓解率（ORR）达到75%； ○ 在一项特瑞普利单抗单药用于二线及后线治疗晚期鼻咽癌研究（POLARIS-02）中，对于已经接受过全身系统化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，ORR仍达到20.5%，且中位缓解持续时间（DoR）超过一年（12.8个月），全部患者的中位OS为17.4个月[6-7]。 而且在这些研究中，特瑞普利单抗治疗也表现出了良好的安全性和耐受性。 于是，在此前安全性、有效性“实战”经验的基础上，中国研发团队再接再厉启动了JUPITER-02研究，率先向着晚期鼻咽癌一线治疗发起总攻！ 2 PD-1单抗+化疗 鼻咽癌一线治疗的新选择 文章开头就说到过，JUPITER-02研究成果是今年ASCO年会的五项“重磅研究摘要”之一，这也是由中国学者主持、中国研究团队开展、使用国产抗肿瘤创新药物治疗中国常见癌症的研究，第一次获得如此高级别的认可，也说明了该项特瑞普利单抗研究成功的意义重大。 先简单介绍一下JUPITER-02研究的设计。该研究在中国大陆、中国台湾和新加坡多地的35家中心开展，入组的是确诊时就存在远处转移，或者是接受根治性治疗后复发，但还没有接受针对复发或远处转移肿瘤治疗的鼻咽癌患者。 研究共入组了289例患者，按1:1的比例分到两组，其中146例接受免疫治疗（特瑞普利单抗）联合目前的标准化疗——吉西他滨+顺铂（即GP方案）（下文简称：特瑞普利单抗组），143例接受GP方案化疗及安慰剂（下文简称：安慰剂组）。JUPITER-02研究也是目前全球范围内规模最大的“免疫+化疗”一线治疗晚期鼻咽癌患者的III期临床研究。 图2 JUPITER-02研究设计 在最多六个周期的联合治疗后，两组分别继续使用特瑞普利单抗或安慰剂进行维持治疗。研究中用来评价疗效的主要终点是设盲的独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），也就是自随机开始，通俗讲为患者从开始治疗，到出现疾病进展的时间，次要终点有研究者评估的PFS、ORR、DoR、OS等等。 下面这张图就能直观体现出来，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗，能显著改善患者的无进展生存PFS：安慰剂组的中位PFS是8个月，而特瑞普利单抗组是11.7个月，延长了3.7个月；加用特瑞普利单抗将患者出现疾病进展的风险大幅降低，降低了48%；治疗开始12个月后，特瑞普利单抗组仍有49.4%的患者病情没有进展，而安慰剂组仅为27.9%，特瑞普利单抗组1年的PFS率接近安慰剂组的2倍，而且从研究的亚组分析来看，各个亚组的患者均能从特瑞普利单抗组中获益，尤其是不论患者的PD-L1表达水平如何，均可获益。 图3 研究PFS数据 而截至2021年2月的生存期数据分析中，虽然特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位OS都还没有达到，但特瑞普利单抗组的1年总生存率是91.6%、2年总生存率是77.8%，而安慰剂组分别是87.1%和63.3%。 从现有的初步数据来看，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗治疗，能使患者的死亡风险下降40%！从下图中可以看到，两组的生存曲线随着时间推移逐渐拉开，并且特瑞普利单抗组的OS曲线在2年左右进入了相对稳定的平台期，呈现长拖尾状态，体现了免疫治疗的长效性；而安慰剂组OS曲线在2年后呈现快速降低的趋势。 图4 现有OS数据分析 在ORR、DoR两项疗效指标上，特瑞普利单抗组也都明显优于安慰剂组：两组的ORR分别为77.4% vs. 66.4%，特瑞普利单抗组有效率显著提高，增加了10%（p=0.0335）；而两组的中位DoR分别是10.0 vs. 5.7个月（p=0.0014），说明特瑞普利单抗组的缓解持续时间也明显延长，延长了将近一倍。 在全面改善疗效指标的同时，加用特瑞普利单抗治疗也没有增加患者的安全性风险，两组开始治疗后出现的不良事件、与治疗药物有关的不良事件、≥3级不良事件、输液反应及致死性不良事件的发生率都类似，说明特瑞普利单抗联合化疗安全性良好。 图5 研究安全性数据 用一句话来总结JUPITER-02研究：特瑞普利单抗联合标准化疗，相比只应用标准化疗，显著改善了PFS、OS、ORR和DoR四大疗效指标，而且没有增加安全性风险。 徐瑞华教授表示：“鼻咽癌治疗充满挑战，因为它一般在相对晚期时才被确诊，这类患者目前的治疗选择极其有限，而特瑞普利单抗治疗为患者带来了更长期的缓解，这是鼻咽癌治疗领域的重大进步。” 国外专家也对JUPITER-02研究给予了高度评价，ASCO首席医学官兼执行副主席Julie […]
2021年2月19日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，为鼻咽癌领域贡献二线以上治疗的中国标准，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 这是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗（拓益®）在国内获批的第二个适应症，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。 鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部两广地区（如广东、广西等）尤其高发[1]。2020年全球有13.3万新发病例[2]，其中中国的新发病例约占全球一半[3]。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一[4]。 此次新适应症的获批是基于POLARIS-02研究（NCT02915432）的数据结果。POLARIS-02是一项多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头。 该研究共纳入190例既往接受系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者，是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验。今年1月，POLARIS-02研究成果已获国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology，IF: 32.956）在线发表。 POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗（拓益®）表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。在92例接受过至少二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。 中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授表示：“鼻咽癌的发病人群主要集中在中国。一线治疗主要用铂为主的联合方案，但是缺少二线和三线的治疗研究。君实生物不断挖掘和拓宽抗PD-1单抗的适应症，我们非常高兴看到特瑞普利单抗在这个全新领域取得非常好的结果，为国际提供了很好的参考。希望未来君实生物等国内创新肿瘤生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，推进我国肿瘤事业的发展，真正让中国的创新走在世界的前列。” 目前，君实生物已在全球范围内针对鼻咽癌治疗领域布局了“全线贯穿”的特瑞普利单抗（拓益®）单药或联合治疗临床研究。其中，POLARIS-02研究覆盖了接受二线及以上治疗的患者，于2020年5月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。特瑞普利单抗（拓益®）也是首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。 在一线治疗领域，君实生物开展了一项国际多中心的III期临床研究（JUPITER-02研究，NCT03581786）。2021年2月，基于JUPITER-02研究的特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。根据上述两项研究，君实生物还将于近期向FDA递交新药上市申请。 “鼻咽癌发病的地域特征明显，这为全球层面的新药研发带来挑战，长期以来存在未被满足的临床需求。我们的数据显示，鼻咽癌对免疫治疗有明显响应，且特瑞普利单抗（拓益®）没有细胞毒药物常见的副作用，患者普遍耐受性良好，在临床治疗上具有很大潜力。”君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示，“作为一家立足中国、布局全球的创新药企，君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。由衷感谢POLARIS-02研究的研究者和患者的贡献，助力我们取得关键循证医学证据，推动新兴疗法的产生。此外，我们也针对鼻咽癌治疗制定了‘全线贯穿’的研发布局，期待为更多晚期鼻咽癌患者提供更好的治疗选择。” “特瑞普利单抗（拓益®）新适应症的获批，是君实生物商业化进程中又一重要的里程碑”，君实生物首席执行官李宁博士表示，“作为君实生物肿瘤免疫领域的核心产品，我们正在全球层面同步推进特瑞普利单抗（拓益®）的研发与商业化布局，涉及黏膜黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等十多个瘤种。特别是在美国获得FDA授予的突破性疗法、快速通道以及孤儿药资格认定，更为其海外商业化的提速打下坚实的基础。未来，君实生物将继续致力于提供世界一流、值得信赖的生物源创药，为中国乃至全球患者提供效果更好、价格更优的治疗选择。” 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®） 特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。 2020年5月，拓益®适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。 2020年9月，拓益®用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。 2020年12月，拓益®成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。 2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。 2021年2月，拓益®获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。 目前，拓益®已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。 关于君实生物 君实生物（1877.HK，688180.SH）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有丰富的在研产品管线，包括27个创新药，2个生物类似物，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。 凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在美国、意大利获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。 参考文献： [1]. 梁锌，杨剑，高婷，张志超，陈艳佳，郑荣寿. 中国鼻咽癌流行概况.中国肿瘤. 2016,25(11):835-840. [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf. [3]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [4]. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. […]
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