早期肺癌

在刚刚结束的2022美国癌症研究协会（AACR）年会上，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究CheckMate-816公布了主要研究终点无事件生存期（EFS）数据, 结果显示，术前使用三个疗程欧狄沃联合化疗，患者疾病进展、复发或死亡风险降低37%，同时患者总生存期早期获益趋势明显。 作为首个也是目前唯一在IB-IIIA期可切除NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究，CheckMate-816取得这一成果也是众望所归。早在去年的AACR上，CheckMate-816 另一主要研究终点病理完全缓解（pCR）的数据便率先缔造了“高光时刻”。结果证实，免疫新辅助较单用化疗提升pCR率超11倍（24% vs 2.2%）。 CheckMate-816证实了以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者pCR和EFS，在短期获益的基础上再证长期生存获益。为此，我们特邀空军军医大学唐都医院胸腔外科主任姜涛教授，就该研究结果进行深入解读。     机制为先，助力实现疗效“质的飞跃” 免疫治疗要想发挥作用，首先要能有效识别肿瘤细胞。对于PD-1/PD-L1抑制剂来说，要识别并杀死肿瘤细胞就需要肿瘤抗原的有效呈递，而由于肿瘤切除前患者原发肿瘤中存在大量的肿瘤细胞，这时恰好可以利用较高的肿瘤负荷来激活免疫T细胞[1]，达到缩小肿瘤的目的。同时，通过清除隐蔽的微转移灶来降低疾病复发转移的风险。 因此，基于术后高复发、高死亡的未尽需求，以及免疫治疗应用于新辅助阶段的独特机制优势，免疫新辅助成为了近年来的研究热点。不少研究者提出，免疫新辅助治疗可能带来更大的生存效益，而这一思路也得到了首个在NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究CheckMate-816的证实。 高光不断，CheckMate-816助力NSCLC免疫新辅助扬帆启航 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除IB期至IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论患者肿瘤PD-L1表达水平。研究纳入358例患者，术前随机接受纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次疗程，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程）。 pCR提升逾十倍，为可手术肺癌患者带来疗效突破 在去年AACR上公布的主要研究终点pCR数据显示，免疫新辅助组中24%的患者达到了pCR，单用化疗组的患者仅有2.2% [2]。相比化疗组，免疫新辅助组pCR率提升近11倍。 CheckMate-816 pCR结果 本次AACR上对pCR状态与EFS的探索性分析显示，pCR与EFS之间存在密切的相关性，接受免疫新辅助治疗达到pCR组与未达到pCR组相比EFS显著延长，分别为未达到和26.6个月（HR=0.13，95%CI：0.05-0.37）。 CheckMate-816 基于pCR状态的EFS结果 姜涛教授表示：“pCR是NSCLC患者接受新辅助治疗的早期疗效评估指标之一。CheckMate-816免疫新辅助24%的pCR让我们初步看到了NSCLC患者能够通过免疫联合化疗新辅助治疗获益。而基于pCR状态的EFS探索性分析也令我们惊喜地看到，pCR与EFS是密切相关的，意味着在新辅助治疗当中如果pCR率高，很可能带来很好的EFS结果，这也正是我们所期待的。” 复发、进展、死亡风险降低37%，打造全人群获益新高度 在本次AACR年会上，CheckMate-816研究中另一主要研究终点EFS数据公布。结果显示，与单用化疗相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的EFS，且患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63; 97.38% CI: 0.43-0.91; P=0.0052）。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。 CheckMate-816 EFS结果 值得注意的是，CheckMate-816研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平、疾病分期、组织学类型如何，纳武利尤单抗联合化疗均可带来EFS获益。其中，PD-L1≥1%的患者（HR=0.41）、IIIA期患者（HR=0.54）和非鳞癌患者（HR=0.50）相对获益优势更明显。 CheckMate-816研究亚组分析 这表明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案显著改善了可手术肺癌患者的手术长期预后，并且不受到人群特征的限制，做到了全人群获益。 虽然目前生存数据尚不成熟，但免疫联合化疗组的2年OS率达到了83%（化疗组为71%），证明免疫新辅助治疗组已经观察到良好的总生存期（OS）早期获益情形（HR 0.57；99.67% 置信区间[CI]：0.30-1.07），在未来有潜力改善可手术肺癌患者的长期治疗结局。 CheckMate-816研究OS期中分析 姜涛教授指出：“从整体结果而言，我们非常欣慰地看到无论患者的PD-L1表达水平、肿瘤组织学类型、疾病分期如何，免疫联合化疗组的EFS均达到了有效的改善。虽然目前OS的数据尚不成熟，但我们也期待最终EFS的获益可以转化为OS的获益。此外，在CheckMate-816研究中，中国的患者占据了1/4，我也同样期待中国亚组的分析结果能带来更多的惊喜。” 安全有据可循，全面护航手术进行 此次公布的安全性数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组3-4级治疗相关不良事件发生率相似（34% vs 37%），手术相关3-4级不良事件发生率相似（11% vs 15%），治疗相关死亡率两组分别为0%和2%。免疫新辅助治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的手术治疗结局数据显示[3]，纳武利尤单抗联合化疗组中共有94%患者完成了3个周期的新辅助治疗，而化疗组的完成率为85%。经新辅助治疗后，纳武利尤单抗联合化疗组根治性手术率为83％，高于化疗组（75%）。对于分期较晚的IIIA期患者，纳武利尤单抗联合化疗组的手术率为83%，同样高于化疗组的72%。这意味着，在化疗基础上联合纳武利尤单抗不但不会延误或影响后续的手术治疗，反而提高了患者接受根治手术的机会，对早期患者的疾病预后产生积极作用。 FDA获批+NCCN指南，免疫新辅助亮剑NSCLC临床实践 基于CheckMate-816研究的结果，2022年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。该获批对于NSCLC诊疗格局而言是一个重要的转折点，这表明免疫联合化疗方案正式进入了新辅助治疗领域。 NCCN指南推荐 2022年第3版NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中针对NSCLC的新辅助治疗策略也进行相关推荐——纳武利尤单抗360 […]

2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日举行。会议上公布了多项解读早期肺癌治疗及其预后因素的相关研究结果，让我们一睹为快！ K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉，静待更多数据   本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 I-II 期 （TNM v7） 可切除NSCLC的安全性，确定推荐的 II 期剂量/时间表 （RP2D/S） ，并通过残余存活肿瘤评估疗效（残余存活肿瘤≤10% 定义为主要病理反应，MPR）。 该研究共纳入了26 例患者，没有发生剂量限制毒性（DLT） 和 5 级治疗相关不良反应（TRAE）。2例患者（8%，95% CI 0-18%）发生了3-4 级 TRAE；1例患者同时患有 3 级脑炎和心肌炎（导致手术延期），还有1例患者同时患有 3 级脑炎和肝炎（手术后，分别发生在帕博利珠单抗开始应用后的124 天和 171 天）。   图1 安全性数据 影像学肿瘤直径变化的中位数为-5%（范围，-43% 至 70%）。根据 RECIST评估标准，1例患者（4%；95% CI 0-11%）评估为部分缓解（PR），21 例患者（81%；95% CI 66-96%）评估为疾病稳定（SD），2例患者（8%；95% CI 0-18%）评估为疾病进展（PD），另有两例患者无法评估。 7 例患者（27%，95% CI 10-44%）达到 MPR，3 例（12%，95% CI 1-24%）达到完全病理学缓解（pCR）。MPR 患者的治疗-手术间隔较长。在中位随访 […]

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。近日，NCCN 非小细胞肺癌指南在2021年已经更新至第七版，此次更新主要聚焦在早期NSCLC的治疗上。 更新亮点：阿替利珠单抗 获早期NSCLC术后辅助治疗推荐 靶向治疗和免疫治疗已经成为晚期、不可手术切除非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，相较于传统的放化疗，靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后。手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段，对于可切除的NSCLC患者，NCCN指南推荐开展以手术为主的综合治疗。作为肺癌多学科综合治疗的一种重要模式，术后辅助治疗是外科根治性切除后的重要组成部分，能进一步改善早期肺癌患者的预后、降低复发转移率、延长生存期。 在最新版的指南中，阿替利珠单抗被推荐用于 IIB 至 IIIA期NSCLC患者（肿瘤细胞表达PD-L1≥ 1%）手术和铂基化疗后辅助治疗。这是免疫治疗首次被推荐首个获批用于早期NSCLC治疗。 阿替利珠单抗辅助治疗适应症的获批是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验结果，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 次要终点包括：ITT 人群的总生存期 (OS)、PD-L1 表达≥50% 的 II 至 IIIA 期疾病患者的 DFS，以及所有 3 个人群的 3 年和 5 年 DFS . […]

近些年来，我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩，但在早期肺癌的治疗上，我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上，早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据中，肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”：2020年，中国新增肺癌患者82万人，新增肺癌死亡患者71万人，分列新增人数及死亡人数榜单第一，且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型，占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。这也就意味着，全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来，而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步，依然是辅助治疗（化疗）+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言，对治疗方式的革新亟待进行，以改善患者的长期生存。 而最近，两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展，正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗，疾病复发或死亡风险降低83%！   首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月，奥希替尼经中国药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批，意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变；同时，早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据，美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证，而近期世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据还显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量基本维持稳定，与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异，提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是，奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率，体现出可观的入脑能力；且无论是否接受术后辅助化疗，奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实，奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗，有效率大幅提升整10倍！   不仅仅是奥希替尼，就在近期，另一款重磅肺癌药品，PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。   2021年4月10日，百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示，与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。   这样说可能并不直观。事实上，CheckMate -816临床研究数据的公布，代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后，正式朝着非转移性（即Ib至IIIa期）肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。   与针对晚期肺癌控制病情，提高患者生存期的目标不同，PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率，帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性（Ib至IIIa期）肺癌患者群体，这样的临床结果同样具备划时代的意义，免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物，非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率！   而真正令人惊喜和热血沸腾的，则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩： 术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效！这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞，毫无疑问，这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩，它都值得我们为其欢欣喝彩！毫无疑问，在不远的将来，我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃（O药）联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会（ACCR）年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知，ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一，因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会（AACR）年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS）。除了上述主要终点外，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、患者总生存期（OS）及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果，我们在上文中已经提到了，一经公布立刻震惊四座： 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面，3个周期的O药联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何，新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌，甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！  

作为这几年最火爆的抗癌药，PD-1/PD-L1抑制剂确实给不少肿瘤患者带来希望，有些患者都被“治愈”了，比如美国前总统卡特先生。 不过，PD-1/PD-L1抑制剂的大部分临床数据都是针对晚期转移的病人，甚至是无药可用的、其他治疗均失败的非常非常晚期的病人。卡特先生罹患黑色素瘤，并且发生了高危的脑转移。得益于PD-1抗体+放疗的联合疗法，他的肿瘤奇迹般的消失了。 PD-1/PD-L1抑制剂对晚期癌症患者效果这么好，那对早期患者会怎样呢？ 目前，已经有多项临床试验探索PD-1/PD-L1抑制剂在早期肿瘤患者中的效果，可以延缓甚至防止早期癌症患者手术之后复发。 而一个重磅临床试验给三期非小细胞肺癌患者（NSCLC）带来了希望。大部分三期NSCLC患者不能手术切除，需要进行标准的化疗和/或者放疗。但是，很多患者在放化疗之后会很快复发，肿瘤转移到其他部位。 ‍所以，三期的NSCLC患者急需新药延缓甚至防止肿瘤复发。 5月25号，阿斯利康公司更新了III期临床试验PACIFIC的数据结果： 针对接受标准含铂方案的同步放化疗后，未发生疾病进展且无法手术切除的三期非小细胞肺癌患者，使用PD-L1抗体Imfinzi（Durvalumab）治疗比安慰剂组，显著延长总生存期。 PACIFIC是一个全球多中心的大型三期临床试验，入组的病友均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的三期非小细胞肺癌患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组——实验组接受的是PD-L1抗体Durvalumab 10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗；对照组接受的是安慰剂治疗。 早在2017年9月，PACIFIC试验的阳性结果就在全球最权威的《新英格兰医学杂志》发表了，那些接受了PD-L1抗体Imfinzi治疗的患者： 延长了3倍的无疾病进展生存期：16.8个月 VS 5.6个月，降低了48%的疾病进展或死亡的风险； 客观有效率显著提高：28.4% VS 16% 12个月、18个月时的总体生存率均优于安慰剂组：分别是55.9% VS 35.3%； 44.2% VS 27.0%。  未见显著增加的不良反应：3-4级严重的不良反应，发生率为29.9%，对比安慰剂组的26.1%。 显著延长总生存期：这是最近更新的临床实验结果，具体的数据会在近期的肿瘤学术会议中公布。 所以，PD-L1抗体Imfinzi显著提高三期非小细胞肺癌患者的有效率、无疾病进展生存期和总生存期，副作用无明显增加，这几乎是完胜，也为更多患者带来了希望。 阿斯利康全球药物研发执行副总裁兼首席医学官Sean Bohen说：“PACIFIC试验中期分析总体生存期的阳性结果再次提供了令人信服的数据，Imfinzi治疗早期非小细胞肺癌患者具有显著的临床获益。我们期待与卫生监管部门分享试验结果，以支持后续在法规上更新产品说明书。” 基于PACIFIC的试验结果，美国FDA在2018年2月批准了Imfinzi用于三期不可切除的非小细胞肺癌患者的适应症，5月在加拿大也获得了批准，欧盟和日本也正在审批之中，预计今年下半年会有结果。 目前，Imfinzi还未在国内上市，患者可以去香港使用该药物。   参考资料： [1] Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1709937 [2] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/imfinzi-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-pacific-trial-for-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer-25052018.html

2017年，我们迎来了抗击肺癌的重大胜利。