在刚刚结束的2022美国癌症研究协会（AACR）年会上，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究CheckMate-816公布了主要研究终点无事件生存期（EFS）数据, 结果显示，术前使用三个疗程欧狄沃联合化疗，患者疾病进展、复发或死亡风险降低37%，同时患者总生存期早期获益趋势明显。
作为首个也是目前唯一在IB-IIIA期可切除NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究，CheckMate-816取得这一成果也是众望所归。早在去年的AACR上，CheckMate-816 另一主要研究终点病理完全缓解（pCR）的数据便率先缔造了“高光时刻”。结果证实，免疫新辅助较单用化疗提升pCR率超11倍（24% vs 2.2%）。
CheckMate-816证实了以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者pCR和EFS，在短期获益的基础上再证长期生存获益。为此，我们特邀空军军医大学唐都医院胸腔外科主任姜涛教授，就该研究结果进行深入解读。
免疫治疗要想发挥作用，首先要能有效识别肿瘤细胞。对于PD-1/PD-L1抑制剂来说，要识别并杀死肿瘤细胞就需要肿瘤抗原的有效呈递，而由于肿瘤切除前患者原发肿瘤中存在大量的肿瘤细胞，这时恰好可以利用较高的肿瘤负荷来激活免疫T细胞[1]，达到缩小肿瘤的目的。同时，通过清除隐蔽的微转移灶来降低疾病复发转移的风险。
因此，基于术后高复发、高死亡的未尽需求，以及免疫治疗应用于新辅助阶段的独特机制优势，免疫新辅助成为了近年来的研究热点。不少研究者提出，免疫新辅助治疗可能带来更大的生存效益，而这一思路也得到了首个在NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究CheckMate-816的证实。
高光不断，CheckMate-816助力NSCLC免疫新辅助扬帆启航
CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除IB期至IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论患者肿瘤PD-L1表达水平。研究纳入358例患者，术前随机接受纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次疗程，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程）。
在去年AACR上公布的主要研究终点pCR数据显示，免疫新辅助组中24%的患者达到了pCR，单用化疗组的患者仅有2.2% [2]。相比化疗组，免疫新辅助组pCR率提升近11倍。
本次AACR上对pCR状态与EFS的探索性分析显示，pCR与EFS之间存在密切的相关性，接受免疫新辅助治疗达到pCR组与未达到pCR组相比EFS显著延长，分别为未达到和26.6个月（HR=0.13，95%CI：0.05-0.37）。
CheckMate-816 基于pCR状态的EFS结果
姜涛教授表示：“pCR是NSCLC患者接受新辅助治疗的早期疗效评估指标之一。CheckMate-816免疫新辅助24%的pCR让我们初步看到了NSCLC患者能够通过免疫联合化疗新辅助治疗获益。而基于pCR状态的EFS探索性分析也令我们惊喜地看到，pCR与EFS是密切相关的，意味着在新辅助治疗当中如果pCR率高，很可能带来很好的EFS结果，这也正是我们所期待的。”
复发、进展、死亡风险降低37%，打造全人群获益新高度
在本次AACR年会上，CheckMate-816研究中另一主要研究终点EFS数据公布。结果显示，与单用化疗相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的EFS，且患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63; 97.38% CI: 0.43-0.91; P=0.0052）。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。
值得注意的是，CheckMate-816研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平、疾病分期、组织学类型如何，纳武利尤单抗联合化疗均可带来EFS获益。其中，PD-L1≥1%的患者（HR=0.41）、IIIA期患者（HR=0.54）和非鳞癌患者（HR=0.50）相对获益优势更明显。
这表明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案显著改善了可手术肺癌患者的手术长期预后，并且不受到人群特征的限制，做到了全人群获益。
虽然目前生存数据尚不成熟，但免疫联合化疗组的2年OS率达到了83%（化疗组为71%），证明免疫新辅助治疗组已经观察到良好的总生存期（OS）早期获益情形（HR 0.57；99.67% 置信区间[CI]：0.30-1.07），在未来有潜力改善可手术肺癌患者的长期治疗结局。
姜涛教授指出：“从整体结果而言，我们非常欣慰地看到无论患者的PD-L1表达水平、肿瘤组织学类型、疾病分期如何，免疫联合化疗组的EFS均达到了有效的改善。虽然目前OS的数据尚不成熟，但我们也期待最终EFS的获益可以转化为OS的获益。此外，在CheckMate-816研究中，中国的患者占据了1/4，我也同样期待中国亚组的分析结果能带来更多的惊喜。”
此次公布的安全性数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组3-4级治疗相关不良事件发生率相似（34% vs 37%），手术相关3-4级不良事件发生率相似（11% vs 15%），治疗相关死亡率两组分别为0%和2%。免疫新辅助治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。
在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的手术治疗结局数据显示[3]，纳武利尤单抗联合化疗组中共有94%患者完成了3个周期的新辅助治疗，而化疗组的完成率为85%。经新辅助治疗后，纳武利尤单抗联合化疗组根治性手术率为83％，高于化疗组（75%）。对于分期较晚的IIIA期患者，纳武利尤单抗联合化疗组的手术率为83%，同样高于化疗组的72%。这意味着，在化疗基础上联合纳武利尤单抗不但不会延误或影响后续的手术治疗，反而提高了患者接受根治手术的机会，对早期患者的疾病预后产生积极作用。
FDA获批+NCCN指南，免疫新辅助亮剑NSCLC临床实践
基于CheckMate-816研究的结果，2022年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。该获批对于NSCLC诊疗格局而言是一个重要的转折点，这表明免疫联合化疗方案正式进入了新辅助治疗领域。
2022年第3版NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中针对NSCLC的新辅助治疗策略也进行相关推荐——纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一疗程，最多3个疗程）作为术前全身治疗方案[4]。
姜涛教授指出：“对于可切除NSCLC患者的治疗而言，此次FDA的获批是一个重要的转折点，结合NCCN指南的推荐，让我们看到了完全不同于以往的全新的治疗模式已经出现，这是我们临床医生期待已久的事件，对于临床诊疗而言具有重大的突破性意义。”
采访结尾，姜涛教授分享道：“早期肿瘤患者的治疗目标为减少或防止复发，同时努力寻求达到临床治愈。但既往传统的化疗方案在新辅助治疗、辅助治疗中带来的生存获益均非常有限。这个结果也让我们外科医生以及肿瘤内科的医生在可手术NSCLC患者追求长生存的道路上陷入了瓶颈。而CheckMate-816研究的结果给这类患者的治疗带来了希望。
从短期目标来看，患者可以通过免疫联合化疗新辅助治疗提高手术治疗成功的机会，同时更大程度上保留了肺功能，提高了患者的生存质量。从长期目标来看，免疫联合化疗新辅助治疗降低了患者的疾病复发、进展以及死亡的风险，OS也显示出积极的早期获益的趋势，我们也期待该治疗方案最终能为患者带来长期生存。
在未来，我们也期待能够筛选出更多相关的生物标志物，使新辅助治疗更加有的放矢。新的治疗方案的出现往往是以临床需求作为前提，在临床需求的指导下逐步进行探索，使治疗更精准、更有效、更经济，使患者少受苦、少陪练，这是我们临床医生最终追求的目标。”
[1]Uprety D, Mandrekar SJ, Wigle D, Roden AC, Adjei AA et al. Neoadjuvant Immunotherapy for NSCLC: Current Concepts and Future Approaches[J]. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1281-1297.
[2]Forde P M, Spicer J, Lu S, et al. Abstract CT003: Nivolumab (NIVO)+ platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial[J]. Cancer Res (2021) 81 (13_Supplement): CT003.
[3]Spicer J, Wang C, Tanaka F, et al. Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab (NIVO)+ platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 8503-8503
[4]NCCN NSCLC Guidelines Version 3.2022
top1
top2
top3
top4
top5
top6
X