早期肿瘤

（一）   免疫药物已经成为癌症治疗中非常重要的组成部分，最火的当然是PD-1/PD-L1类药物。 相对以前的化疗和靶向疗法，免疫疗法的抗癌原理截然不同：它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活患者体内免疫系统来控制癌细胞生长。从疗效来看，免疫药物之所以被称为抗癌药物的革命，是因为它最大的优势是“广谱性”（同一种药物对多种癌症类型都有效），和“持续性”（一旦起效，疗效可能持续很长时间）。 和所有抗癌药一样，免疫药物最初的试验针对的都是晚期患者，尤其是那些对其它药物已经耐药的患者。到目前为止，十多种上市的免疫药物已经获批用于几十种癌症的治疗，绝大多数都是晚期患者。 接下去，科学家最关心的一个问题，就是它对更早期的患者效果咋样？这些人能不能也从免疫药中获益？ 早期肿瘤为啥也需要免疫治疗？ 因为有些肿瘤虽然看起来是早期，但经历标准治疗（比如手术后），依然会复发。很多复发后，就进展成了晚期。 究其原因，当然是治疗的时候并没有完全清除癌细胞。这还主要不是医生技术不行，而是很多时候肉眼或各种检查都有局限，发现不了隐藏的坏蛋：有的肿瘤看起来没转移，但其实癌细胞早就恶化了，甚至已经转移。 所以，很多早期肿瘤也会被分为“低危”、“高危”等亚型。 对于被定义为高危的早期肿瘤，除了手术，还经常会在手术前，或者手术后加上药物治疗，以扫清身体里转移或残留的癌细胞，降低复发风险。这些治疗被称为“术前新辅助治疗”和“术后辅助治疗”。 目前高危早期患者最常用的药物还是化疗，确实有效，但效果还不够满意，副作用也比较强。随着免疫疗法的出现，大家就在琢磨：如果能激活免疫系统，清除残留的癌细胞，是不是能进一步降低复发的可能性？ 于是从多年前开始，各种针对早中期癌症的免疫临床试验如火如荼地开展起来了！ 幸运的是，一些重磅的研究已经取得了成功，包括在乳腺癌和肺癌这样的大热门领域。 （二） 早期三阴乳腺癌，就是一种典型的具有高危亚型的复杂肿瘤类型。 大家应该知道，乳腺癌可以分为几种主要亚型，包括激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌等。在科研领域，三阴性乳腺癌备受关注，因为它目前整体治疗效果挑战最大，而且高发于年轻女性。中国好几位年轻的女明星就是因为它去世的，比如林黛玉的扮演者陈晓旭，去世的时候年仅41岁。 早期三阴乳腺癌有较高的复发风险，即使最好的医院，目前复发率也有30%左右，一般手术后三年内就会发生。而一旦复发，治疗效果就会大打折扣了。大家熟悉的青年歌手姚贝娜，就是因为早期三阴乳腺癌治疗后几年，肿瘤又复发而去世的。 2021年7月，美国FDA批准了K药（帕博利珠单抗）配合化疗，用于早期三阴性乳腺癌患者的治疗，降低高危患者手术后的复发风险。最近，中国也批准了K药用于肿瘤PD-L1阳性（CPS≥20）的早期高危三阴性乳腺癌治疗。 一直以来，手术前先使用新辅助化疗是降低这些患者复发的标准手段。现在免疫药物的加入，把效果进一步提高！ 这次获批是依靠代号为KEYNOTE-522的大型临床试验中，1千多名早期的三阴性乳腺癌患者，随机被分到两个组，接受三个阶段的治疗： 大家能看出，K药的用法挺有意思的，手术前先用K药+化疗，手术后再补充单独的K药。 看着挺复杂，其实就是医生在目前化疗+手术的标准操作上，无论手术前后，都加入了免疫药物，想看看结果怎么样。 很幸运，试验取得了成功：加入免疫疗法后，患者的病理完全缓解率，还有无事件生存期两个重要指标都得到了显著提高。 以前研究发现，如果在手术前，药物就能让肿瘤完全消失（被称为“病理完全缓解”），那么治愈的概率将显著提高。在多种癌症类型中都发现，“病理完全缓解”的比例越高，整体治疗效果就会越好，更多患者能长期生存。 早期的三阴性乳腺癌中，以前老的化疗方案，病理完全缓解率只有40%左右，后来铂类化疗药加入后，把这个数据提高到了50%。 这次研究中，全部参与试验的患者病理完全缓解率，从化疗组的51.2%，进一步提升到了免疫联合组的64.8%。而在重点关注的PD-L1阳性（CPS）≥20的患者里，这个数据更是提升到了81.7%，比对照组高了18.5个百分点。 除此之外，患者无事件生存期也显著优于单独化疗。 无论美国还是中国，这次获批大概率会改变早期三阴乳腺癌的治疗标准方案。对于高危而且PD-L1阳性的患者，免疫+化疗会成为主流选择。更多早期三阴乳腺癌患者会获得临床治愈的机会。 从目前的发展趋势来看，在以化疗为主的传统治疗中，“免疫+化疗“这样的组合疗法已经成为越来越多病种的选择，无论是晚期还是早中期。 （三） K药已经是全球卖得最好的抗癌药物，仅2021年就卖了172亿美金，非常惊人。这次获批已经是K药在中国的第10个适应证，也再次印证了免疫疗法广谱的特点。 国内上市的各种PD-1/PD-L1类免疫药物已经有10多个，这给患者带来了更多选择，也让价格降低了不少，但同时市场也变得比较复杂和混乱。经常有人问我，不同的免疫药物有没有区别？ 答案是：肯定有，不能随便替换。大家还是应该“眼见为实”，看临床研究数据，优先使用客观证明有效，且副作用可控的药物。针对任何特定的癌症类型，已经获批上市的药当然是最好的。 另一个有趣的问题是：既然现在批准了早期三阴乳腺癌的免疫治疗，那体检查出来有乳腺结节，能不能也打点免疫药物，来防止进一步恶化？ 现实中，由于免疫治疗使用越来越广，早就有人开始琢磨怎么把免疫药当保健品使用了。这个嘛，需要慎之又慎。 首先，目前没有证据显示免疫药物对控制良性肿瘤或者结节有效。第二，很多结节本来恶性程度就很低，而免疫药物既有副作用，又不免费，完全没必要冒险。 我们有理由相信，随着临床研究数据的更新，除了三阴乳腺癌，还会有越来越多早中期患者能从免疫疗法中获益，降低复发风险，实现临床治愈。 坚持科研，坚持规范治疗，更多癌症必将不再是绝症。 参考文献： Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:810-821 Event-free Survival with […]

如果你看过任何关于“医生不告诉你的癌症秘密”的热帖或畅销书，你可能会被灌输一种想法，即手术可能导致癌细胞扩散到身体的其他部位。 我们确实见到不少患者，术前检查只有一个原发肿瘤，经过完整切除后，却在很短时间内发生了肿瘤的扩散。对于手术造成的这种“恐惧”，往往会一直出现在医生与患者的交谈中。 这种现象的确很容易让人直接联想到，肿瘤细胞由于手术操作造成的外力挤压而分离开来造成了播散。但这种猜测几乎无法成立，因为并不是所有从原发肿瘤上分开来的肿瘤细胞都有能力成功着陆到身体其他部位并开始生长，当然也有一些极端案例表明这样的事件有可能发生。 但让我们不解的是，我们在乳腺癌手术上观察的一些现象。手术后，被诊断为转移性乳腺癌的高峰期发生在手术以后的12到18个月。 虽然不能确定原因，但是我们的确看到了这种实际发生的现象，而且这个现象确实让人们联想到，是不是手术引发了肿瘤的扩散。这种观点似乎具有一定的合理性，但是深究发现问题反而更多了：手术又是如何引发了肿瘤的扩散？因为如果是术中挤压了肿瘤这个原因，那为什么在一些肿瘤没有受到任何挤压的乳腺全切术患者也发生了这种术后扩散的效应？或者，是不是这些播散出去的肿瘤在手术以前就已经播散出去了，只是还没有长到足够被影像学检查发现的地步？有些学者对此持怀疑态度，但这个假说太难证明了。 学术界还存在着另一种假说：这些细胞早已在手术之前就播散出去了，但是因为一些不明原因，它们并没有在生长而是处于休眠状态，之后由于手术造成的一些原因激活了它们的生长。那手术究竟是如何刺激了它们？ 来自哈佛大学和麻省理工学院的医生学者们从动物实验上为我们找到了可能的答案——术后的伤口愈合过程或许是罪魁祸首。 研究显示，术前的一些T细胞免疫反应压制住了这些转移的癌细胞的生长，但是术后伤口愈合引发的炎性反应扰乱了这一切！更有趣的是，经过简单的非甾体抗炎药美洛昔康的处理，这些潜在的转移灶可以在术后再次被免疫反应压制住。甚至在手术前1周给予美洛昔康治疗都可以。 更有意义的是，我们在对乳腺癌患者的回顾性分析研究中，确实发现了使用非甾体抗炎药似乎可以减少早期转移性事件的发生。 但并没有人可以确定，减少转移是因为非甾体抗炎药本身对肿瘤细胞的直接作用？还是因为非甾体抗炎药的抗炎作用减少了转移？ 这个动物实验给出了我们明确的答案：在老鼠接种肿瘤之前给予非甾体抗炎药，都能够有效抑制肿瘤接种后伤口造成的肿瘤生长。所以在围手术期给予非甾体抗炎药治疗，可以有效地抑制伤口引发的全身炎性反应对肿瘤生长的影响。 由于非甾体抗炎药是非处方药，极其容易购买，而且价格低廉，耐受性好，因此如果这项发现在患者身上被证实，将对乳腺癌的治疗和预后产生极大的影响和价值。   参考文献： [1] The systemic response to surgery triggers the outgrowth of distant immune-controlled tumors in mouse models of dormancy.Sci Transl Med. 2018 Apr 11;10(436). [2] http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/04/20/spreading-cancer-or-just-waking-it-up

晚期肺癌难以治愈，而那些I期到IIIA期的早期肺癌同样缺乏有效治疗手段。 据统计，手术以后大部分患者的肿瘤会复发，5年生存率IIIA期只有20%，而被认为非常早期的I A期肺癌也只有50%的术后5年生存率。 术前以铂类为基础的化疗仅仅将生存率提高了5.4个百分点，然而多于60%的患者会出现3级以上严重副作用。 术前的免疫治疗是一个非常吸引医生和学者的话题，因为我们认为肿瘤本身作为一个肿瘤抗原库，如果可以通过免疫治疗去激活患者身体里的免疫系统去识别这些肿瘤抗原并形成免疫记忆，才真正能够在手术切除肿瘤以后免疫系统依然发挥监视新的肿瘤细胞的出现并将其消灭的作用。 反过来，如果将肿瘤直接切除而不做术前免疫激活，则将会失去这个将肿瘤本身“变害为利”形成终身肿瘤抗原免疫记忆的机会。 此前这种效应已经在小鼠身上观察到，而这次，美国的医学科学家们将这个结论在人体上印证了，并且将试验的结果发表在了4月16号最新刊出的《新英格兰医学》上。 具体的做法是：21名早期（I，II或IIIA期）非小细胞肺癌患者，术前使用3mg/kg的Nivolumab（即我们平时说的PD-1抗体O药）每2周一次，共使用2次。手术安排在第一次O药注射的4周后（其中有1名患者因为O药使用后发生了严重的肺炎而只用了1次O药）。最后患者都在O药结束后的18天左右（11天到29天）进行了手术，可见O药的使用并没有对手术的计划造成延迟。 21名患者中，有20人手术完全切除了肿瘤，1名IIIA期患者术中发现肿瘤侵犯气管而无法完整切除肿瘤。 2次O药之后的术前影像学检查发现，2名患者出现了部分缓解/肿瘤缩小，18名患者疾病稳定不进展，1名患者出现了疾病进展。 而术后的病理检查发现，这20个完全切除的肿瘤有9个达到了病理学上的治疗有效。其中3名患者达到了病理完全缓解，在显微镜下找不到肿瘤细胞了！ 而且这些治疗有效的患者既有PD-L1阳性表达的，也有PD-L1阴性表达的。病理有效与术前肿瘤突变负荷TMB具有极大的相关性。在接下来长达约1年的随访中发现，16人（80%）依然无瘤生存，没有肿瘤复发；18个月疾病无复发率为75%。 图为一位62岁男性吸烟者，治疗前（左）诊断为IIB期肺鳞癌，肿瘤直径8厘米。术后病理（右下）显示肿瘤完全缓解。 3人出现了疾病进展。这3名患者都各自是什么情况呢？ 第一位患者术后病理显示依然有75%的肿瘤残余，在术后2个月发生了脑转移。之后医生予以立体定向放疗，这名患者在16个月后依然没有复发。 第二名患者是术后病理显示有5%的肿瘤残余，术后出现了纵隔淋巴结的复发，在给予化疗和放疗以后，这名患者在12个月后依然没有疾病再进展。 第三名患者术后病理发现有80%的肿瘤残余，在手术一年以后发生了远端器官转移，并在肺部肿瘤复发后的4个月去世。 在9名治疗前后提供血液标本的患者中，发现有8人的外周血中和肿瘤中均出现了抗肿瘤的特异性杀伤T细胞。研究者还发现一些与肿瘤突变相关的专门针对肿瘤新生抗原的T细胞在外周血中大量扩增。而这些T细胞中，有一些是在抗PD-1治疗前没有出现的。 我们认为这些T细胞将成为具有记忆性的专门攻击肿瘤突变和新生抗原的免疫卫士，就如我们儿时接种疫苗一样，这些T细胞将使这些患者今后在相当长的一段时间内再不会有肿瘤发生。 在其他癌种如三阴性乳腺癌，头颈鳞癌，膀胱癌，黑色素瘤和肾癌中也在开展同样的III期临床试验。在不久后会有更多证据更足的数据为我们展示出来。   参考文献： [1] Ford P, Chaft J, Smith K, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1716078 [2] Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The […]

　　癌症的彻底治愈只有一个办法：早发现，在癌症没有发生转移的时候进行手术切除，这样也就彻底地治愈了这次癌症的发生。当然没有任何人敢于承诺以后就永远不会再次患癌。 一般来说，人体的细胞变坏，也就是说癌变，真正成长为导致症状的癌症，需要十多年的时间。正是因为这个原因，目前对癌症这个疾病的观念逐渐开始从治疗转到“预防”上来。那么我们该如何更好地、科学地防癌呢? 防癌是包含两个层面，首先是少接触致癌的环境和因素，不让癌细胞产生，或者尽量减少癌细胞的产生。其次是即便是产生了癌细胞，发生了肿瘤，那么可以在这个癌症发生转移前诊断出来，手术切除而达到治愈的目的。 第一层的防癌，如减少吸烟和雾霾的接触、避免一些致癌性的病毒如乙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、适当的运动、按时的作息和生活规律，食物上多使用青菜和水果，避免过多红肉等等。 这些虽然是有效的，但是却不能完全避免癌细胞的产生，因为随着年龄的增大，人体的细胞出现致癌性突变的概率也会增大，而且总是避免不了，四处起火，但老人的免疫力却是逐渐下降的，所以对癌细胞的监控和剿灭越来越难以应付。 第二层的防癌，就是争取早发现、早治疗，提倡对早期癌症的提前诊断。这里需要着重强调一些癌症体检的误区。比如常规的体检，胸片是不能很好地诊断肺癌的，必须对高风险患者使用低剂量螺旋CT。我们目前判断肿瘤是否发生转移，是否有手术的机会，最好的技术是PET-CT，即价格1万多的那种检测，最多看0.5厘米大小的肿瘤病灶，这已经是几千万上亿的癌细胞了，这个时候往往转移已经发生了。影像学技术本身的短板很难去做到转移之前的早期诊断，况且还有价格高、辐射性致癌、设备高昂等特点。 第二层次的防癌，我们应该是寄希望于分子水平的突破，目前是通过血液检测循环肿瘤DNA。或者说基于多个分子标志物，多种检测的维度，以及对这些检测数据的智能化分析，未来的肿瘤早期诊断是可以实现无创伤、无辐射、高灵敏度、价格低等等。 下面我们来看一下常见的癌症预防措施。 一、肺癌的科学预防 2011年，美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究表明，与X线胸片相比，采用低剂量螺旋CT对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌病死率下降20%，目前美国多家权威医学组织陆续推荐在肺癌高危人群中进行低剂量螺旋CT筛查。中国中华医学会放射学分会心胸学组也推出了“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”。对以下肺癌高危人群进行筛查。 肺癌高危人群的定义为： 1)年龄50~75 岁; 2)至少合并以下一项危险因素： 吸烟≥20 包/年，其中也包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15 年者; 被动吸烟者; 有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触者); 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史; 有COPD 或弥漫性肺纤维化病史。 二、宫颈癌的预防 对于目前可以彻底预防的癌症，如宫颈癌，这个妇科非常常见的癌种是由人乳头瘤病毒HPV感染导致的，因此可以通过提前注射HPV疫苗起到防护作用。 目前我国已经批准上市了二价HPV疫苗，最全面的HPV疫苗是默沙东公司的加卫苗，可以预防九种高致病性的HPV病毒。这种疫苗的上市有望可革新宫颈癌的预防。 三、乳腺癌、卵巢癌等遗传易感基因筛查 已经有充足的科学证据表明，存在BRCA基因突变的患者，更易患乳腺癌、卵巢癌，如果是男性携带者则更容易患前列腺癌等，如果是APC基因突变携带者，则容易患肠道肿瘤。 目前已经发现了几十个基因的突变与肿瘤的易感风险相关，因此对于具有家族史、关注自己健康的人，最好在正规的机构，通过全外显子测序、科学分析自己的肿瘤易感风险。 四、肝癌的预防 慢性肝炎会逐步发展成为肝硬化，最后有部分患者发生肝癌。因此对于肝炎的治疗一定轻视不得，及早在医生的指导下进行干预和治疗。 五、其他癌症的预防 养成健康的生活习惯对于预防多种癌症具有帮助，如避免食用过烫的食物可避免食管癌，一些腌制食品，腌制的咸鱼可避免鼻咽癌等，戒烟和戒酒会降低肺癌等多种癌症的发病风险。另外积极和乐观的心态有助于培养成一个好的免疫系统，而免疫系统是人体预防癌症的第一道防线。