曲拉西利

曲拉西利落地上海、江苏、北京、浙江、广东、山东、福建、江西、河南等25个省市。 化疗与手术治疗、放疗并称为抗肿瘤治疗“三驾马车”，随着近些年肿瘤药物的不断发展，靶向治疗、免疫治疗的出现让肿瘤患者可选的抗肿瘤治疗手段越来越多，即便如此，化疗仍在肿瘤治疗领域发挥着不可替代的作用。需要注意的是，化疗往往会为患者带来诸多不良反应，其中骨髓抑制便是化疗常见的血液学不良反应。 骨髓抑制可导致患者体内红细胞、白细胞、血小板水平降低，从而出现贫血、出血、免疫机制下降等临床表现[1]。曲拉西利是一款短效的、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，可将人体骨髓造血干/祖细胞暂时阻滞在G1期，从而保护其免受化疗药物的误伤，为患者提供骨髓保护的作用。 此前，国外学者所进行的研究显示，一线接受卡铂联合依托泊苷或阿替利珠单抗联合卡铂与依托泊苷治疗，以及二、三线接受拓扑替康治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在患者治疗前使用曲拉西利，可显著降低患者治疗过程中严重中性粒细胞减少持续时间（DSN）以及严重中性粒细胞减少（SN）的发生率[2-4]。由我国吉林省肿瘤医院程颖教授牵头进行的TRACES研究亦已证明，曲拉西利可在中国ES-SCLC患者中产生与国外患者相似的骨髓保护作用[5,6]。 目前，曲拉西利已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。此外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》亦推荐曲拉西利在ES-SCLC患者接受一、二线化疗前应用[7]。   多地开出首张处方单，曲拉西利获国内多位专家一致认可！ 1月28日，吉林省肿瘤医院开出了曲拉西利全国首张处方，标志着这款全球创新药物正式进入临床应用。随后，曲拉西利落地上海、江苏、北京、浙江、广东、山东、福建、江西、河南等25个省市。 中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授介绍，骨髓抑制是化疗的一种重要治疗相关不良反应，轻者表现为呼吸短促、易疲劳等，严重时可导致出血风险增加及危及患者生命的感染。不仅如此，骨髓抑制还可导致肿瘤患者化疗剂量降低、延误甚至治疗中断，对患者抗肿瘤治疗效果造成不利影响。而化疗前4小时内，给予患者稀释后的曲拉西利溶液静脉滴注30分钟，就如同为骨髓造血干细胞穿上一层“防弹衣”，从而减少患者受到骨髓抑制的影响。 图1 中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授 湖南省肿瘤医院邬麟教授指出，化疗是癌症治疗的重要手段之一，在多数瘤种的临床治疗中具有重要地位。对于ES-SCLC治疗而言，国内多部指南均将化疗列为标准治疗方案。需要注意的是，临床上80%以上的化疗药物可导致骨髓抑制的发生，但临床上针对骨髓抑制的传统治疗方案不仅无法为患者提供前置性骨髓保护，治疗效果也可能随着药物的长期使用而有所降低。因此，临床上亟需一种安全有效的，可在保护骨髓造血功能的同时，不影响患者化疗的正常进行的解决方案，曲拉西利恰恰满足了临床这一需求。 图2 湖南省肿瘤医院邬麟教授 温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授表示，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南》及《原发性肺癌诊疗指南(2022年版)》等国内多部权威指南均将化疗或放化疗联合方案推荐为ES-SCLC的标准治疗方案（一级推荐）。曲拉西利用于保护ES-SCLC患者免受化疗造成的骨髓抑制，可实现降低患者骨髓抑制发生率、保护患者免疫系统功能的治疗目的，这将有助于提升化疗的抗肿瘤疗效。 图3 温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授 汕头大学医学院第一附属医院陈理明教授指出，我国恶性肿瘤发病及死亡人数均呈上升趋势，其中肺癌年新发病例占所有癌症的20.4%。SCLC虽仅占全部肺癌的15%-20%，但具有恶性程度高、增殖速度快和易发生远处转移等特点，化疗目前仍是此类患者临床治疗的基石。曲拉西利是一种CDK4/6抑制剂，能够在化疗期间保护患者全系骨髓造血干细胞，从而抵御化疗药物的伤害，并保障治疗效果。 图4 汕头大学医学院第一附属医院陈理明教授 青岛大学附属青岛市中心医院张小涛教授强调，骨髓抑制可导致患者化疗剂量减少或化疗延迟，不仅会降低化疗预期的抗肿瘤疗效，还可能会导致疾病早期复发。针对骨髓抑制传统的处理方案，通常是在骨髓抑制发生后通过成分输血或集落刺激因子促使骨髓造血干细胞定向增殖分化来进行治疗，但这类疗法长期使用效果将逐渐减弱。曲拉西利可为患者提供前置性骨髓保护，弥补了临床这一空白，让化疗减毒增效。 图5 青岛大学附属青岛市中心医院张小涛教授 期待曲拉西利未来为更多肿瘤化疗患者造福 有数据显示，2018年全球约有980万例肿瘤患者的首个抗肿瘤治疗方案中采用化疗，而2040年这一数字预计将达到1500万[8]。由此可见，在未来一段时间内，化疗仍将是肿瘤患者的主要治疗选择之一，这也体现出了曲拉西利的临床价值。不仅如此，曲拉西利在结直肠癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等更多瘤种相关临床研究亦以全面展开，相信未来曲拉西利也可为ES-SCLC外的多种肿瘤患者带来很好的骨髓保护作用。 对此，袁芃教授、邬麟教授、谢聪颖教授、陈理明教授以及张小涛教授一致表达出了对对曲拉西利的期待，“目前，肿瘤治疗仍面临诸多挑战，曲拉西利的临床应用，为对抗肿瘤提供了新的利器，不仅提高了患者的生存获益，同时还改善了患者的生存质量。期待曲拉西利未来能够有更多适应证获批，惠及更多患者。” 参考文献 [1] 范奎, 代良敏, 伍振峰,等. 放化疗所致骨髓抑制的研究进展[J]. 中华中医药杂志, 2017, 32(1):5. [2] Weiss JM， Csoszi T， Maglakelidze M， et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung […]

由程颖教授牵头的TRACES研究的数据，让全系骨髓保护创新药曲拉西利成为中国肿瘤患者化疗前预防骨髓抑制的新选择。1月28日，先声药业与G1 Therapeutics合作研发的注射用盐酸曲拉西利（商品名：科赛拉）在吉林省肿瘤医院开出全国首张处方，标志着这款全球创新药物正式进入临床应用。 吉林省癌症中心、吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任程颖教授介绍：“该药物用于小细胞肺癌患者预防化疗造成的骨髓抑制，可实现降低骨髓抑制发生率、保护免疫系统功能的治疗目的，有助于提升化疗的抗肿瘤疗效。” 虽然靶向药物和免疫检查点药物的发展为肿瘤的治疗带来日新月异的改变，然而化疗依然是恶性肿瘤不可或缺的治疗手段。数据显示，2018年全球约有980万例肿瘤患者的首个抗肿瘤治疗方案采用了化疗，至2040年这一数字预计将达到1500万[1]。小细胞肺癌恶性程度高、快速增殖，无在论初始治疗还是复发后的治疗中，化疗都是小细胞肺癌治疗的基石。然而骨髓抑制是化疗不可避免的毒副作用。中国抗癌协会发布的《抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识》显示，80%以上化疗药物可导致骨髓抑制[2]。 程颖教授表示，骨髓抑制是肿瘤治疗中最常见的不良反应。白细胞、中性粒细胞、血小板减少、贫血增加患者感染、出血风险，降低患者免疫功能，严重的可以发生脓毒症，不可控制的脏器出血，导致药物减量或延迟给药，影响肿瘤治疗疗效，加速疾病进展，降低患者生活质量，也增加患者的经济负担，影响患者的预后，成为医生迫切需要解决，患者无法回避的问题。长期以来针对骨髓抑制缺少有效的预防方法，药物治疗主要是针对特定细胞谱系起效，比如粒细胞集落刺激因子（G-CSF），血小板生成素（TPO）分别针对粒细胞、血小板减少，使骨髓造血干细胞定向增殖分化来进行治疗[3]，但这类方法可能导致骨髓耗竭[4]，长期使用效果将逐渐减弱，成分输血也伴随着感染、免疫反应、过敏反应等风险，而且目前也缺少同时针对多细胞谱系的治疗药物。一直以来，临床上都期待有一款前置性保护疗法，在有效保护骨髓造血功能的同时，不影响患者化疗的正常进行。而曲拉西利作为创新的预防性解决方案，兼顾了化疗疗效和骨髓保护，填补了此领域的医学空白。 曲拉西利是一款短效的、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂。骨髓造血干细胞依赖CDK4/6调控才能进入增殖周期，理论上化疗前应用曲拉西利使骨髓造血干/祖细胞暂时阻滞在G1期，使细胞暂时停止分裂，免受化疗药物的杀伤，缓解造血干细胞的耗竭，如同为骨髓造血干细胞穿上了一层‘防弹衣’，减少化疗不良反应的发生。2021年曲拉西利凭借在小细胞肺癌领域的3项研究数据证实了具有主要的骨髓保护作用，成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于化疗开始前预防性骨髓保护剂。 针对国内缺少预防化疗引起骨髓抑制或减轻骨髓抑制的有效疗法，程颖教授牵头开展了在中国广泛期小细胞肺癌化疗前给予曲拉西利的安全性、疗效和药代动力学的Ⅲ期研究。该研究纳入了接受一线治疗和二/三线治疗的广泛期小细胞肺癌患者。研究发现曲拉西利关键暴露参数在中国与高加索裔患者之间是相似的。无论是一线治疗患者还是复发小细胞肺癌患者，与安慰剂相比，曲拉西利治疗骨髓抑制发生率显著降低，使第一周期严重中性粒细胞减少持续时间（DSN）明显缩短，使严重中心粒细胞减少，粒缺性发热，3/4级血小板减少、贫血的发生率显著降低，也减少了G-CSF的使用，没有发生额外的不可预期的毒性，对疗效没有影响[5]。 这项研究提示中国小细胞肺癌患者对曲拉西利240 mg/m2具有良好的安全性，化疗前给予曲拉西利可改善患者化疗耐受性，降低DSN，没有新的安全性事件发生，与国际研究获得了一致的结果[5]。该项研究结果在2022年世界肺癌大会以壁报的形式公布。2022年7月13日，曲拉西利在中国获得附条件批准上市，并写入了2022版中国临床肿瘤学会小细胞肺癌诊疗指南[6]，填补了中国小细胞肺癌治疗上重要的临床空白。 据悉，曲拉西利在结直肠癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等更多瘤种相关临床研究也在全面展开。程颖教授表示：“期待未来能够获批更多适应症，让更多需要化疗的肿瘤患者从中获益，也给临床医生提供更多治疗选择。” 参考文献： [1]Wilson BE,Jacob S,Yap ML et al.Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040:a population-based study.Lancet Oncol 2019;20:769–780. [2]中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专家委员会.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识.临床  

肿瘤之所以让很多患者闻之色变，除了恶性肿瘤难以治愈，另一个主要原因便是肿瘤化疗的副作用让患者觉得“生不如死”。 即使靶向治疗、免疫治疗广泛应用的今天，化疗在恶性肿瘤的治疗中仍占据不可动摇的地位。对于一些特定的癌种，化疗仍可以是患者的唯一选择，而对于其他大多数患者，不管是免疫治疗还是靶向治疗，只有联合了化疗才能大大提高治疗的有效率。 因此，除了研制新的靶向治疗、免疫治疗药物外，有效地降低甚至防止化疗的副作用，是肿瘤治疗发展的另一个主要方向。 日前，先声药业引进的全球首创新药曲拉西利（商品名：科赛拉）附条件获批在中国上市，适应症为既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。据先声药业新闻稿，该药有望作为‘化疗卫士’，填补小细胞肺癌治疗领域重要的临床空白。 来源：先声药业 骨髓保护first in class 新药 ——曲拉西利 骨髓抑制是化疗中最常见且影响肿瘤患者生活质量的副作用之一，如果不能有效控制，可以造成白细胞减少而致的感染、红细胞减速少而致的贫血、血小板减少而致的自发性出血等，严重降低患者的生活质量，甚至可以造成休克和死亡，缩短生存时间。 目前临床上针对骨髓抑制，主要是在化疗后通过输血、注射骨髓细胞刺激因子或输血小板等方法进行补救，这种除了不方便，即患者使用完化疗后过几天再次入院注射药物，也有可能因为用药时间不及时使患者出现上述提到的严重后果。 曲拉西利是先声药业与G1 Therapeutics合作研发的一款细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂。由于化疗药倾向于杀死骨髓里正常进行细胞分裂的造血细胞，这是化疗药造成骨髓抑止的主要机制，而CDK4/6抑制剂可以有效地暂时性抑制造血细胞的分裂，从而避开了绝大多数化疗药的杀伤作用，保护了人体骨髓的正常造血功能。 曲拉西利的使用方法是在化疗开始前4小时内使用，即减少了患者的入院次数，也完美解决了“补救”方法的天生缺陷。今年2月23日，曲拉西利治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中国注册Ⅲ期临床试验达到主要研究终点，即在中国的小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。并于今年7月13日获批上市。目前此药已并进入美国NCCN小细胞肺癌指南2021版、CSCO小细胞肺癌诊疗指南2022版。 目前曲拉西利在临床指南上的使用指征是接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌患者中预防性使用，但在今年6月13日，先声药业已经完成了曲拉西利用于预防结直肠癌一线化疗骨髓抑制的全球多中心关键性Ⅲ期临床试验（PRESERVE1研究）的全部患者入组。用于评估在接受最常用的化疗方案之一，FOLFOXIRI化疗联合贝伐珠单抗，治疗的转移性结直肠癌患者中曲拉西利对骨髓保护的影响。由于前面提到的曲拉西利保护骨髓造血细胞的机制具有普适性，相信曲拉西利可以用于越来越多的化疗方案的骨髓保护。 CDK4/6抑制剂全球竞争格局 CDK4/6，即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，可促使细胞从G1期进入S期，但在许多恶性肿瘤中，如雌激素受体阳性乳腺癌，CDK4/6过度活跃，促使肿瘤细胞迅速增殖。不可逆的CDK4/6抑制剂能永久性阻滞这些肿瘤细胞从G1期进入到S期，从而阻断肿瘤细胞的增殖。 近年来，CDK4/6抑制剂正在成为冉冉升起的抗癌“新星”，尤其是在乳腺癌治疗领域备受推崇。 目前，全球共有五款CDK4/6抑制剂获批上市，分别是哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、曲拉西利和达尔西利。 数据来源：药智数据 其中辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利，以及恒瑞医药的达尔西利均是用于治疗晚期或转移性乳腺癌。 但曲拉西利采取了与其他CDK4/6抑制剂完全不同的研发策略，专门针对CDK4/6不敏感的肿瘤，通过将骨髓细胞短暂停留在对化疗不敏感的细胞周期，避免化疗药物对其的“杀伤”，成为全球首个在化疗前预防性给药以全面保护骨髓和免疫细胞的产品。 曲拉西利的获批上市，让人们认识到靶向药除了直接针对肿瘤进行治疗，也可以用于预防或者减少抗肿瘤药物的副作用，这无疑是发现了另一片蓝海，接下来一定会有更多的公司从这个方向研发新的药物，使更多的肿瘤患者不会因为骨髓抑制而无法完成正规的化疗周期，从而提高肿瘤病人的生存期。

对于广泛期小细胞肺癌，可用的治疗手段非常有限，主要依靠化疗，但是效果不佳。 这是因为化疗本质上是一种细胞毒药，杀死癌细胞的同时也会伤害分裂较快的健康细胞，各种毒副作用让患者的身体状况每况愈下：乏力、呕吐、脱发、贫血、感染……最终如果耐受不了，就不得不放弃治疗。 例如人体的“造血工厂”骨髓干细胞，是化疗中最容易受损的健康组织之一。 化疗导致的骨髓抑制是癌症治疗过程中最常见的副反应，会造成贫血、血小板减少性出血、感染、脓毒症等，严重时甚至会致命。因为忌惮骨髓抑制，医生不得不让患者停药、减药或延迟给药，这又造成化疗达不到效果。 如果有一种药物，可以让化疗只杀死癌症细胞，而不伤害正常细胞，就可以大大减轻患者的痛苦。 今日，国家药监局（NMPA）官网最新公示，先声药业与G1 Therapeutics公司合作引进的创新药CDK4/6抑制剂曲拉西利（Trilaciclib）正式获批。   根据国家药监局优先审评公示信息所示，适应症为在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中预防性使用曲拉西利（Trilaciclib），以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。 曲拉西利是一种创新性化疗骨髓保护药物，作为高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，在进行系统性化疗时，它通过保护造血干细胞/祖细胞（HSPCs）而起到保护骨髓的作用。 HSPCs的增殖分化非常依赖于CDK4/6 的活性，当其暴露于合适剂量下的曲拉西利时，会被阻滞在细胞周期中的G1期，从而免于细胞周期毒性化疗药物的损伤。 简单来说，曲拉西利可以在化疗时，保护“造血工厂”细胞进入短暂的“地下休眠”，免受化疗“轰炸”，让化疗开足马力去专门杀死癌细胞。  在小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲II期临床试验，证实了曲拉西利联合化疗可以预防或减轻化疗引起的骨髓抑制。 G1T28-05及G1T28-02研究显示：一线化疗（卡铂联合依托泊苷±阿替利珠单抗）前给予曲拉西利，可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间分别从4天、3天降至0天，严重中性粒细胞减少的发生率分别从49.1%、43.2%减少至1.9%、5.3%。 G1T28-03研究结果显示，拓扑替康给药前使用曲拉西利，可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从7天降至2天，严重中性粒细胞减少的发生率从75.9%降至40.6%。   CDK4/6抑制剂曲拉西利的作用原理   无论正常细胞或肿瘤细胞，其增殖都受到细胞周期的严格调控。细胞分裂周期分为四个阶段：G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2（DNA合成后期）、M期（有丝分裂期）。  进入S期的细胞类似“地上建筑”，目标显著，会成为某些化疗药物的重点打击对象；   停在G1期的细胞可以理解为藏进“地下防空洞”，在化疗中相对安全。    细胞从G1期进入S期的过程，受到一个关键“开关”的控制——细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）。    曲拉西利的作用原理 是可以在化疗前，暂时关掉正常细胞的CDK4/6“开关”，让它们停留在“地下”的G1期而不进入“地上”的S期；而小细胞肺癌等类型的癌细胞对这个开关不敏感，依旧大量进入S期，从而暴露在化疗的“轰炸”下。   化疗到来时，大量肿瘤细胞被杀死，藏进“防空洞”的造血干细胞则存活下来，短暂休眠后再次“苏醒”，可以重新回到“地面”开始工作。   “在健康人群中的研究发现，曲拉西利治疗24小时后，骨髓中S/G2/M期细胞减少45%，提示细胞被阻挡在G1期；32小时后，其他各期细胞数量开始恢复。这表明，曲拉西利的抑制作用是短效、可逆的。”吉林省癌症中心主任程颖教授曾在接受采访时说到。

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来，细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。 CDK4/6抑制剂领域战况激烈， 三巨头—— “全球首创”的哌柏西利、唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研达尔西利在国内陆续上市，而已在国外获批的瑞博西利、曲拉西利也紧随其后。CDK4/6抑制剂在ASCO 2022的表现也可谓“冰火两重天”，今天我们就来看两个重磅研究~ 哌柏西利PALOMA-2： 再遭挫败！最终OS竟爆阴 临床前研究显示，哌柏西利（PAL）能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。基于随机II期PALOMA-1研究，哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS （中位PFS：27.6个月vs 14.5个月；HR=0.56 ，95%CI：0.46-0.69；P<0.0001）。在最终PFS分析时，OS数据还不成熟。 PALOMA-2研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分组至PAL组（PAL+LET）或PBO组（PBO+LET）。研究主要终点是由研究者评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、CBR、患者报告结局及安全性。此次分析报告了OS结果。 中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），分别共有43例 （10%） 和5例（2%）患者仍在PAL组和PBO组。 总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：PBO组删失患者比例为21%，PAL组为13%。405例死亡中，PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月（95％CI：49.8-60.8）和51.2个月 （95％CI：43.7-58.9）（HR=0.956，95%CI：0.777-1.177；分层单侧P=0.3378）。哌柏西利对比安慰剂，数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。 排除两组无法随访患者后的敏感度分析显示，PAL组的中位OS为51.6个月（95％CI：46.9-57.1），PBO+LET组的中位OS为44.6个月（95％CI：37.0-52.3）（HR=0.869，95%CI：0.706-1.069）。 PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无病间隔（DFI）>12个月的患者中，PAL组（n=179）和PBO组（n=93）的中位OS分别为66.3 （95％CI：52.1-79.7）和47.4个月（95％CI：37.7-57.0）（HR=0.728，95%CI：0.528-1.005）。 在停止研究治疗的患者中，PAL组和PBO组分别有81%和88%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。其中分别有12%和27%的停药患者接受了后线CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）治疗。 在安全性方面，哌柏西利组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少，与之前报道的一致。 综上，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究终点PFS延长超过12个月，次要研究终点OS在数值上有一定程度延长，但未显示出统计学差异。 此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。此前，哌柏西利已在PALOMA-3、PALLAS和PENELOPE-B等 III期试验中屡屡受挫。 瑞博西利MAINTAIN： “屡败屡战”！PFS可获益 CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）已被证明可改善HR+/HER2- MBC患者的PFS和OS。虽然观察性数据表明在进展期持续CDK4/6i和转换ET治疗有潜在获益，但目前尚未有前瞻性试验进行评估。为此， MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±ribociclib对既往在任何CDK4/6i+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。 MAINTAIN研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入患有可测量或不可测量病灶的HR+/HER2- MBC且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间进展患者，并按1：1随机分配到氟维司群或依西美坦± ribociclib两组。以往接受过氟维司群治疗的患者转换接受依西美坦作为ET，以往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者则接受氟维司群治疗，如果患者以往没有接受过两者治疗，则由研究者决定患者接受氟维司群或依西美坦治疗，以氟维司群为主。主要终点为PFS。  在120名随机评估的患者中，1例患者因未同时进行ET和ribociclib /安慰剂而被剔除。除1例外，其余均为女性，中位年龄57.0岁。在ET治疗中，99例（83%）患者接受了氟维司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治疗。在前线CDK4/6i治疗方面，100例（84%）患者既往接受过哌柏西利，13例（11%）接受过pribociclib，2例（2%）接受过abemaciclib， 4例（3%）接受过哌柏西利加另一种CDK4/6i治疗。 与安慰剂组（中位PFS：2.76个月，95%CI：2.66-3.25）相比，氟维司群或依西美坦+ribociclib组患者PFS显著改善（中位PFS：5.33个月，95%CI：3.25-8.12）（HR=0.56，95%CI：0.37-0.83， p=0.004）。 接受氟维司群治疗的患者中也出现了类似结果，随机分配到ribociclib和安慰剂组患者的中位PFS分别为5.29个月和2.76个月（HR=0.59，95%CI：0.38-0.91，p=0.02）。 在6个月时，ribociclib组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%。12个月时，ribociclib组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。其他研究终点，如缓解率和安全性将在未来被报告。 MAINTAIN结果表明，对于CDK4/6i治疗后失败的HR+/HER2- MBC患者，跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗（前线近90%为哌柏西利），可再次获得5.29个月的中位PFS，将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位PFS显著延长近2.5个月。这也是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂Ribociclib进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。 总结 内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。 从2013年到2022年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得进展。虽然“老大哥”此番遭遇挫败，但我们相信随着CDK4/6抑制剂“混战升级”，未来越来越多的中国患者会获益于CDK4/6抑制剂，活得更久、更好！

2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。诸多肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，见证多部指南更新。小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南也囊括其中，在23日的会场上，CSCO专家解读了2022 CSCO SCLC诊疗指南内科方面的更新要点。2022 CSCO SCLC诊疗指南在内科部分新增了骨髓保护药物，本文将针对该部分内容进行分享与解读。 与时俱进，内科部分新增骨髓保护药物推荐 新增I级推荐：度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）（1A类）。 新增II级推荐：SCLC一线治疗中，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为含铂化疗±免疫检查点抑制剂前的预防应用（2A类）。 新增II级推荐：复发SCLC二线治疗中，曲拉西利或G-CSF作为拓扑替康前预防应用（2A类）。 新增III级推荐：斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC（1A类）。 新增注释部分： 1.ES-SCLC部分：CAPSTONE-1研究、TQB2450-III-04、JUPITER028、BGB-A317-312研究。 2.复发SCLC部分：ALTER1202研究亚组结果；安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗实体瘤的IB期研究。 3.局限期SCLC部分：免疫治疗。 曲拉西利获得国内外指南推荐，化疗前使用可有效预防骨髓抑制 在2022年CSCO SCLC诊疗指南的更新中，一线及二线治疗均新增了曲拉西利或G-CSF作为化疗前预防应用的推荐。本次指南新增推荐的药物曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，可诱导造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对中性粒细胞、红细胞、血小板等骨髓细胞损伤导致的不良反应。更为重要的是，曲拉西利在形成对SCLC患者多系骨髓保护的同时，并不影响化疗疗效与患者生存期，消除了临床医生对应用CDK4/6抑制剂后可能会影响化疗疗效的顾虑。 2021年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准曲拉西利上市，作为全球首个且唯一在化疗前预防性给药，带来全系骨髓保护的药物，将填补这一领域的市场空白，为化疗患者带来全面骨髓保护的有力武器。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中指出，当给予含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂或含拓扑替康方案治疗SCLC时，曲拉西利或G-CSF可作为预防性选择，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。2021年12月，曲拉西利被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序。 国内化疗导致的骨髓抑制长期面临挑战，曲拉西利瓦解困局 化疗作为SCLC治疗的基石，在晚期肺癌的治疗中占据不可替代的位置。但80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主，化疗相关性贫血的发生率约为70%-90%。SCLC一线化疗中大约有一半的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%-30%的患者出现血小板减少，其中≥3级的中性粒细胞减少和血小板减少分别为20%-35%和10%左右[1,2]。 骨髓抑制作为化疗药物引起的最常见的血液学毒性，不仅会影响化疗的治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。因此，本次CSCO SCLC诊疗指南的更新也表明国内SCLC患者在临床上使用化疗方案时可采取骨髓抑制预防措施，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率。 国内III研究已达主要研究终点，为国内ES-SCLC患者带来福音 在ES-SCLC一线治疗的随机对照研究（G1T28-02、G1T28-05）[3-5]中，在接受含化疗的治疗方案前，患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗。结果显示，曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少G-CSF的使用和输血。曲拉西利和安慰剂组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相似。 G1T28-03研究[6]显示，ES-SCLC患者在二/三线接受拓扑替康前，使用曲拉西利或安慰剂进行联合治疗，曲拉西利较安慰剂组可显著降低第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（2天 vs 7天；P＜0.0001）和严重中性粒细胞减少（40.6% vs 75.95%；P=0.016），曲拉西利组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS均相似。 2022年2月23日，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES III期研究宣布达到主要研究终点，即在中国SCLC患者中证实曲拉西利可以显著缩短化疗引起第一周期严重中性粒细胞减少持续时间，该研究将在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行壁报展示。 曲拉西利不仅可减少骨髓抑制的发生并改善相关临床指标，还在三阴性乳腺癌临床研究中延长了患者OS。2020年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布的研究显示：在吉西他滨/卡铂化疗方案（GC方案）化疗前加入曲拉西利，相比于单纯采用GC方案，可以使三阴性乳腺癌患者的OS由12.6个月提升至19.8个月[7]。曲拉西利+化疗的“减毒增效”的组合正在逐步探索并破解骨髓抑制这一困扰了医患多年的难题，为肿瘤患者带来更长的生存和更好的生活质量。   参考文献： [1]Jwg A , MD B,  Yc C , et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in […]

近日，先声药业宣布，与G1 Therapeutics合作开发的全面骨髓保护药曲拉西利（trilaciclib）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中国注册3期临床试验达到主要研究终点，在中国小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。2021年2月12日，FDA批准曲拉西利上市，用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制。这是首个获批用于该项疗法的CDK4/6抑制剂，曲拉西利小细胞肺癌化疗骨髓保护的中国注册3期临床试验于2021年1月获批启动，该研究的第一部分数据及在海南博鳌乐城先行区开展的真实世界研究数据已经支持了本产品在中国递交的首个适应症（小细胞肺癌）新药上市申请，该适应症上市申请于2021年12月22日被国家药品监督管理局纳入优先审评。 获批小细胞肺癌，减少化疗骨髓抑制 小细胞肺癌是所有肺癌类型中较难处理的亚型之一，约占整体肺癌发病率的15%-20%。2020年6月15日，FDA批准了小分子细胞毒药物lurbinectedin (鲁比卡丁）注射剂上市，用于治疗铂类化疗后转移性SCLC疾病进展的成年患者,成为30年来首个用于SCLC的新的化疗药，但惊喜来也匆匆去也匆匆，不到半年治疗小细胞肺癌关键Ⅲ期临床试验ATLANTIS研究中鲁比卡丁未取得阳性结果宣告失败。此后，O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症。化疗成了小细胞肺癌患者常用的治疗手段，而化疗后常常会出现贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等，这样的血常规结果称之为骨髓抑制。 广泛期小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲、含安慰剂对照关键性研究（Study 1:G1T28-05; Study 2: G1T28-02; Study3: G1T28-03）荟萃分析显示，245例患者在化疗前接受静脉输注trilaciclib或安慰剂。结果显示接受trilaciclib的患者发生重度中性粒细胞减少的几率较低。出现严重中性粒细胞减少的患者症状持续时间更短。主要不良反应是疲劳、低钙血症、低钾血症、低磷血症等。 破解生命密码，斩获诺贝尔奖 2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell ， Tim Hunt和Paul M. Nurse ，以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。 在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长，DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病，例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因，例如“启动”，Nurse确定了关键的调节剂之一CDK，Hunt发现了调节CDK的蛋白质。 打破乳癌治疗瓶颈 HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib，ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。2022年伊始，恒瑞的达尔西利是首个中国原研的CDK4/6抑制剂。 治疗神经胶质瘤 FDA、欧盟双双授予孤儿药称号 2021年3月11日FDA授予CDK2 / 4/6抑制剂NUV-422孤儿药物称号，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。NUV-422是一种抑制CDK 2/4/6的有效和选择性的小分子。在临床前试验中，该制剂表现出穿透血脑屏障的能力。早期试验表明，NUV-422可能有助于治疗中枢神经系统原发性肿瘤，包括占成人原发性脑肿瘤75%的恶性胶质瘤。 2021年4月6日，甘李药业宣布收到欧盟委员会的正式书面回函，授予其在研CDK4/6 抑制剂GLR2007孤儿药资格认定，用于治疗胶质瘤。 GLR2007 是甘李药业自主研发的一款创新型小分子CDK4/6抑制剂，拟用于包括脑胶质瘤在内的多种晚期实体肿瘤治疗。该药已于 2020年7月在美国开展 I 期临床试验，于 2020年9月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的恶性胶质瘤，2020年11月在中国国家药品监督管理局的临床试验申请获得受理，2021年1月获得FDA 授予快速通道资格。 无限可能 未来可期 目前，针对临床上的CDK4/6抑制剂，除了内分泌型乳腺癌，还有更多处于临床前开发阶段，如三阴乳癌、卵巢癌和实体瘤等。 表1.批准用于临床或临床开发的CDK4 / 6抑制剂 国内方面，诺华的Ribociclib进度最快，当前已经处于III期阶段。2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利胶囊上市申请获得NMPA暂时性批准成为国内首个获批的CDK4/6i仿制药,先声和豪森的哌柏西利仿制药上市申请已被CDE受理,复星医药、海正药业等多家仿制药企业布局。CDK4/6抑制剂已经成为乳腺癌领域的下一个黄金赛道，而trilaciclib的获批也让CDK4/6抑制剂拓展其他肿瘤适应症成为可能，未来可期~