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降低化疗引起的骨髓抑制!先声药业CDK4/6抑制剂获批用于小细胞肺癌的治疗

|2022年07月13日| 浏览:1103

对于广泛期小细胞肺癌,可用的治疗手段非常有限,主要依靠化疗,但是效果不佳。

这是因为化疗本质上是一种细胞毒药,杀死癌细胞的同时也会伤害分裂较快的健康细胞,各种毒副作用让患者的身体状况每况愈下:乏力、呕吐、脱发、贫血、感染……最终如果耐受不了,就不得不放弃治疗。

例如人体的“造血工厂”骨髓干细胞,是化疗中最容易受损的健康组织之一。

化疗导致的骨髓抑制是癌症治疗过程中最常见的副反应,会造成贫血、血小板减少性出血、感染、脓毒症等,严重时甚至会致命。因为忌惮骨髓抑制,医生不得不让患者停药、减药或延迟给药,这又造成化疗达不到效果。

如果有一种药物,可以让化疗只杀死癌症细胞,而不伤害正常细胞,就可以大大减轻患者的痛苦。

今日,国家药监局(NMPA)官网最新公示,先声药业与G1 Therapeutics公司合作引进的创新药CDK4/6抑制剂曲拉西利(Trilaciclib)正式获批。

 

根据国家药监局优先审评公示信息所示,适应症为在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者中预防性使用曲拉西利(Trilaciclib),以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

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曲拉西利是一种创新性化疗骨髓保护药物,作为高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂,在进行系统性化疗时,它通过保护造血干细胞/祖细胞(HSPCs)而起到保护骨髓的作用。

HSPCs的增殖分化非常依赖于CDK4/6 的活性,当其暴露于合适剂量下的曲拉西利时,会被阻滞在细胞周期中的G1期,从而免于细胞周期毒性化疗药物的损伤。

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简单来说,曲拉西利可以在化疗时,保护“造血工厂”细胞进入短暂的“地下休眠”,免受化疗“轰炸”,让化疗开足马力去专门杀死癌细胞。 

在小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲II期临床试验,证实了曲拉西利联合化疗可以预防或减轻化疗引起的骨髓抑制。

G1T28-05及G1T28-02研究显示:一线化疗(卡铂联合依托泊苷±阿替利珠单抗)前给予曲拉西利,可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间分别从4天、3天降至0天,严重中性粒细胞减少的发生率分别从49.1%、43.2%减少至1.9%、5.3%。

G1T28-03研究结果显示,拓扑替康给药前使用曲拉西利,可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从7天降至2天,严重中性粒细胞减少的发生率从75.9%降至40.6%。

 

CDK4/6抑制剂曲拉西利的作用原理

 

无论正常细胞或肿瘤细胞,其增殖都受到细胞周期的严格调控。细胞分裂周期分为四个阶段:G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2(DNA合成后期)、M期(有丝分裂期)。 

进入S期的细胞类似“地上建筑”,目标显著,会成为某些化疗药物的重点打击对象;

 

停在G1期的细胞可以理解为藏进“地下防空洞”,在化疗中相对安全。 

 

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细胞从G1期进入S期的过程,受到一个关键“开关”的控制——细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)。 

 

曲拉西利的作用原理 可以在化疗前,暂时关掉正常细胞的CDK4/6“开关”,让它们停留在“地下”的G1期而不进入“地上”的S期;而小细胞肺癌等类型的癌细胞对这个开关不敏感,依旧大量进入S期,从而暴露在化疗的“轰炸”下。

 

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化疗到来时,大量肿瘤细胞被杀死,藏进“防空洞”的造血干细胞则存活下来,短暂休眠后再次“苏醒”,可以重新回到“地面”开始工作。

 

“在健康人群中的研究发现,曲拉西利治疗24小时后,骨髓中S/G2/M期细胞减少45%,提示细胞被阻挡在G1期;32小时后,其他各期细胞数量开始恢复。这表明,曲拉西利的抑制作用是短效、可逆的。”吉林省癌症中心主任程颖教授曾在接受采访时说到。

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