术前新辅助化疗

为什么要写胃癌的新辅助化疗？因为对于很多胃癌患者，良好的新辅助化疗能够让治愈率更高、生存期更长。这一篇我写的理念是怎么让新辅助化疗比标准临床试验更好。在以前撰写的胃癌术前新辅助化疗的文章中，已经介绍过目前新辅助化疗的标准方案，个人最推荐的方案及理念，以及为什么要先进行新辅助化疗，原因再重申一遍，因为临床试验证实合适的胃癌患者先行新辅助化疗生存率优于手术加术后化疗，并且从目前来看，新辅助化疗还能继续不断改善。 但是，很多患者和家属不敢进行术前新辅助化疗，因为他们非常担心万一新辅助化疗无效，胃癌继续增大，就可能失去了手术机会。这种情况是存在的，尽管风险很低，也就是说，在整体上胃癌的新辅助化疗可以获益，对于个别患者，新辅助化疗反而存在风险。那么，这时候要相信医学，我们还是需要选取最适合进行新辅助化疗的患者，掌握好指证，并让新辅助化疗执行的过程中更安全。（注意：这种情况需要比标准处理措施明显增加花费。） 01 哪类胃癌患者最适合进行新辅助化疗呢？     诊断胃癌时医生会给患者做胃镜，明确病理诊断，然后做腹部增强CT及胸部CT，进行肿瘤的临床分期（也就是肿瘤的严重程度判断）。如果CT发现已经合并肝、肺或腹膜转移，那这是晚期胃癌，一般内科治疗，不在讨论范围之内。如果不是晚期，我们需要评价CT影像显示的肿瘤局部侵犯深度T，和淋巴结是否转移N。T分为T1、T2、T3、T4，N分为N0或N+也就是N阳性，在RESOLVE研究中，T4的患者和T2-T3/N+的患者就建议行新辅助化疗，而最早期的胃癌比如T1-3N0或T1N+的患者不需要术前化疗，可以直接手术。 结合实际临床情况，什么样的胃癌患者是最适合做新辅助化疗？： 首先就是上述所说的T4的患者和T2-T3/N+的患者，其实也就是临床分期II-III期的胃癌患者，最好年龄低于70岁，体力状况良好，血常规和肝肾功能无明显异常，无明显的合并症（比如同时有严重的心脑血管疾病等），这样可以减少意外出现。 02 如何把新辅助化疗做到更安全稳妥？ 前提：要做到最好，那么一定是更好的监测病情、选择最有效的治疗方案且相对副作用较轻，当然还要符合既往阐述的理念，在诊断胃癌之后要全力改善患者的体力状态。 （1） 通过PET-CT更好的监测病情 外科医生和患者最担心的就是新辅助化疗无效，非常害怕化疗无效肿瘤进展到不可切除，即使DOS方案发现只有2%的患者会进展，也有患者担心，那么做2个腹部的PET-CT就可以解决这个问题。化疗前做一个PET-CT，然后1周期化疗结束，在第3周（2周期化疗前）再做一个，可以通过SUV值的变化来准确判断化疗的效果。分两种情况： 第一种：1周期化疗后胃癌SUV值明显下降，意味着新辅助化疗有效，放心的继续化疗。 第二种：1周期化疗后胃癌SUV值没有下降甚至升高，那么停止化疗，尽快手术，那么即使新辅助化疗无效，也只是延迟了3周的手术时间，问题通常不大。 这种方式就可以更好的打消患者和医生的顾虑。 （2）选择最有效的方案，意味着更安全 如能进行三药联合比如DOS，首选三药联合。但是还可以分门别类做的更好，在首次胃镜取病理后，至少需要做HER-2、MMR检测，最好再加上EBV和PDL1检测。 1、HER-2：如果HER-2免疫组化3+或FISH阳性，联合赫赛汀治疗或双药化疗+赫赛汀+PD-1抑制剂免疫治疗，已经证实可以达到100%的控制率，这就显著减少了医生和患者的顾虑。 2、MMR蛋白：如果检测为dMMR，已经证实只采用化疗效果不佳，不建议进行新辅助化疗。但该类患者PD-1抑制剂的效果要好的多。目前尚无推荐的标准方案，可以直接手术，或者考虑行术前的免疫治疗后手术，这需要MDT仔细评估。 3、EBV阳性或PDL-1的CPS评分显著升高的患者：通常免疫治疗效果好，化疗效果也不错。可以考虑采用化疗联合PD-1抑制剂，可能可以得到最好的疗效。 4、对于纯的胃印戒细胞癌的患者，极少是dMMR和HER-2阳性，新辅助化疗很难起效，能手术还是先手术为好。 （3）经济条件更好的（土豪）患者，可以考虑进行胃癌组织的NGS测序 很多经济条件更好的患者对于常规的标准治疗理念并不满足，希望寻找更好的术前治疗方式，增加术前治疗的疗效。那么除了标准的术前化疗方案之外，可以考虑采用最新的NGS测序，虽然只有很小的可能有所帮助。（注意，不能擅自更改术前标准方案，NGS测序在术前化疗的大多数患者未被证实有效，只是尝试，绝大部分患者做完NGS后无意义）。在这里，我们指的是万一做完NGS测序，有极小的机会找到了一个有效的靶点，那就可以考虑加用个体化治疗，可以经过专家讨论，在基于标准化疗的理念上进行一定的改良，争取更好一些的疗效。 注意的是，尽量选择最优秀和放心的大公司进行基因检测，而不首选小公司，优秀的测序公司并不少，比如华大、泛生子、燃石、思路迪等，尽可能寻找潜在靶点。即使找到了潜在靶点，也需要有多个专业的医生仔细充分的评估，反复审阅报告和既往相关的文献，评估改良治疗方案是否有可能增加疗效。一定要在有证据的基础上进行，科学的进行探讨。 再重点说一次，完善术前的NGS测序也很有可能找不到靶点或靶向药物，不过对于经济条件很好的患者这并不算什么，当然可以考虑。理念就是充分的了解肿瘤的信息，为了追求哪怕是多一点的疗效。   总结：在胃癌的新辅助治疗中，我们有可以做的比临床试验甚至更好，可以选择更合适新辅助化疗的胃癌患者，可以通过PET-CT更好的监测疗效，早期判断和排除化疗失败患者，还有很小的可能可以通过患者胃癌病理的基因测序寻找罕见靶点，寻找进一步增加疗效的办法（治疗决策一定是要有证据，并在标准治疗的基础上反复探讨后决定）。

本文主要讲讲胃癌为什么要进行术前新辅助化疗，患者是否能从中获益及其中利弊。如果要仔细讲清楚这些知识，需要罗列的文献实在太多，所以只能尽量简化，提高易读性。本文也适合诊治胃癌的内外科医生阅读，个人认为具备一定的参考价值。 对比肠癌，胃癌的恶性程度明显增加，一旦诊断，需要制定最好的治疗策略以减少转移复发，每一步都要争取做到最好，才能尽可能的挽救患者生命。  01 胃癌为什么要考虑采用术前新辅助化疗模式？ 其实很简单，因为我们对II-III期可手术胃癌目前的治疗模式：手术加术后辅助化疗的效果并不满意，希望进一步提高疗效。在很多三甲医院，III期胃癌的5年生存率一般在30-40%，很不理想。还记得我在上一篇胃癌的文章里着重强调的中国RESOLVE研究么？胃癌进行标准D2手术后进行的SOX或XELOX辅助化疗，3年的无病生存率仅为60%左右，也就是40%的胃癌会在3年内复发转移，如果把时间延长到5年再观察，复发转移率很可能会继续升高，很可能会达到50%以上。另外需要注意的是，这是中国一流水平的胃癌手术医生做的D2根治手术，术后进行了非常标准的辅助化疗。但中国现有的国情下，现实中有非常多的普外科是无法达到这种水平，甚至不能完成标准的D2手术，而术后化疗不够标准的情况也很多，因此在这些医院，类似患者的转移复发率还会更高些。 所以，为了进一步减少转移复发，医生不停地寻找更优的策略，术前新辅助化疗便是其中之一，简单地说就是诊断后先化疗几个周期（通常是3个），然后再进行手术切除。 02 术前新辅助化疗的优缺点分别是什么？ 术前新辅助化疗的优点： 1. 缩小病灶，增加手术根治切除概率。 2. 直接杀伤肿瘤的微转移灶，减少术后转移复发。 3. 术前新辅助化疗对比术后化疗的副反应更小，更容易完成。 术前新辅助化疗的缺点： 1. 术前化疗后可能出现三种情况，有效（CR+PR），稳定和进展，有一定的概率化疗对胃癌无效，那么这类患者因为术前化疗无效，肿瘤继续长大，导致生存期下降，甚至有可能导致本来能手术的患者，做完新辅助化疗后因为肿瘤生长失去手术机会，这也是外科医生最担心的问题。 2. 术前化疗有时引起的副反应会引起手术并发症增加。这也是为什么一般手术要在停止化疗2-3周以上进行的原因。  03 术前新辅助化疗是否能够获益？ 为了验证术前新辅助化疗是否能够获益，已经做了非常多的临床试验，发现术前新辅助化疗显著提高肿瘤缓解率及R0切除率，安全性良好。但最重要的一点，是否能提高胃癌的生存率却有很多争论，各个临床研究得到的结果很有意思，举例说明： 对于欧洲的胃癌人群，术前新辅助化疗的研究（MAGIC和FLOT研究）取得了极好的疗效，被证明是最优的方案； 而对于日本的研究，术前新辅助化疗对比手术+辅助化疗，生存期一致； 中国的RESOLVE研究得出结论，术前SOX方案化疗对比术后辅助化疗可以轻度增加生存率，但是差异并不显著。 为什么不同地区的术前化疗会得出完全不同的结论？ 答案是在选择术前化疗方案和手术水平上。 1. 术前选择的化疗方案很重要：最早的新辅助化疗选择单药替吉奥或者含伊立替康方案，都失败了。欧洲使用的都是三药联合方案，剂量强度高，最终也证实获益可能增大。所以可以认为术前化疗方案越强，有效率越高，患者通常越能获益（除非不能耐受）。 2.  手术水平。外科医生的手术水平越差，那么越需要新辅助化疗，因为新辅助化疗能够缩小肿瘤病灶，使肿瘤容易被手术切除并减少残留的可能。欧洲的整体手术水平最差，中国其次，日本最好。这也正好符合上述的结论，欧洲术前新辅助化疗获益最高，中国次之，日本无获益。 04 新辅助化疗与转化治疗的区别 术前其实不仅有新辅助化疗，还有一种叫转化治疗。两者使用的方案可以一模一样。区别很简单，如果诊断时胃癌能够直接手术根治切除，那么这种患者术前的化疗叫做新辅助化疗。如果诊断时胃癌因为肿瘤侵犯周围组织或者有巨大淋巴结（bulky淋巴结）转移难以切除，那么就叫转化治疗，意思是原来不可切除，需要化疗后转化为可切除。通常新辅助化疗后的患者绝大部分可以达到根治手术，但是转化治疗的根治切除率就差很多，原因很简单，转化治疗后仍然有不少患者肿瘤没有明显缩小，所以依然不能做手术。 05 小结 在整理完很多的术前新辅助化疗文献后，以及结合本人的实际临床病例和经验，可以得到的结论如下： 1. 从整体人群看，术前新辅助化疗的效果至少不差于术后辅助化疗，适宜的患者则会优于术后辅助化疗。 2. 手术水平越差、外科手术术中清扫的淋巴结越少、术后残留的风险越高，越需要术前化疗（个人认为胃癌的外科手术不能达到清扫淋巴结超过30枚的，比较建议进行术前化疗）。 3. 术前新辅助化疗的疗效和选择的方案密切相关，患者的年龄越轻、体力状态越好，越要考虑进行术前化疗，三药联合更为推荐，目的就是要尽可能缩小肿瘤。 4.  随着药物治疗的不断进展，术前化疗的优势会越来越大，因为可以依据肿瘤存在的靶点，联合不同的靶向和免疫治疗增加疗效。 最后再提一下，术前化疗需要经验丰富的医生进行，合适的方案则患者可能明显获益，差的方案可能更影响生存。双药和三药均可，我更推荐的三药联合方案是DOS方案（多西紫杉醇、奥沙利铂、替吉奥的联合），来自韩国的一项PRODIGY研究结果，这我以后有机会再讲。但是目前推荐的任何一种术前新辅助方案，无论是欧洲的FLOT、FP，或者亚洲的DOS、DCS、SOX方案，都是以铂类联合氟尿嘧啶类为基础的双药或三药联合方案，至少含有1种铂类和一种氟尿嘧啶类药物：比如5-FU、替吉奥或卡培他滨，这是胃癌治疗中不可或缺的药物。但在临床，不少医生制定胃癌术前化疗方案比较随意，并没有参考临床研究推荐的成熟的术前新辅助化疗方案，比如制定的方案不选择氟尿嘧啶类药物或者铂类，虽然这种行为不能算错，但是哪怕提高1个百分点的有效率对于患者都很重要。毫不夸张的说，胃癌患者选择了一位医生，就是将性命交于医生之手，术前新辅助化疗一定要选择最有把握的方案，争取最大的治愈机会。