消化系统肿瘤

—消化系统肿瘤流行病学—   在整理有关消化系统的资料，想找一张汇总消化系统的结构图，搜索大半天，发现下图，美的不要不要的，遂增加了自己想为其窜一部幻灯的想法。但聚焦消化系统肿瘤，又因食管癌的免疫进展特别快，但战吗？战啊！ 消化系统(维基共享资源) GLOBOCAN 2020 中国癌症数据 中国消化系统肿瘤数据 我国的消化道肿瘤发病率处于高位，在排名前10的高发肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌； 我国的消化道肿瘤死亡率处于高位，在排名前10的死亡肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。 —胃癌免疫治疗进展— 胃癌，一直都是化疗占据主导的治疗地位。随着ICIs在临床中诸多实体瘤领域取得突破性进展，相较于进展迅速的肺癌和食管癌，异质性强的又具有亚洲特色的胃癌，免疫治疗进展缓慢，失败者多，成功者少。但也在艰难摸索中实现了晚期胃癌一线的治疗突破。我们再来回溯下整个免疫推进的历程。 晚期胃癌免疫治疗进展 晚期胃癌三线 纳武利尤单抗单药方案，在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益，获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。 帕博利珠单抗单药方案，在KEYNOTE-059研究中，能够显著延长DOR，并OS获益，在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。 晚期胃癌二线 KEYNOTE-061研究，PD-L1阳性人群，胃癌二线，帕博利珠单抗对比紫杉醇，OS不获益，失败。 晚期胃癌一线 纳武利尤单抗 ATTRACTION-04研究中，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。 CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。 对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下： CM-649与ATTRACTION-04试验异同 O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。 晚期Her2+胃癌一线 帕博利珠单抗 KEYNOTE-062研究，PD-L1阳性人群，胃癌一线线，帕博利珠单抗单药对比化疗，非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗，OS不获益，整体是失败的结果。 帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处，在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗（KEYNOTE-811，上述图片未展示）。 综上，纳武利尤单抗在胃癌领域，试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗，则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验，前移到胃癌一线，却出现了失败的结果，还是比较尴尬的，单药非劣效于化疗，单药联合化疗，PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中，KEYNOTE-811研究有获益。整体而言，胃癌免疫探索还是非常艰难的，去除化疗，目前看是不可能的。而另辟蹊径的K药，在HER2阳性胃癌领域，会带来怎样的影响呢？拭目以待。   —肝癌免疫治疗进展—   相较于胃癌治疗的艰难拓展，在既往化疗和靶向药物治疗时代，药物进展更加缓慢的高度异质性的肝癌，免疫却带来了实质性的突破。T+A（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗）依托IMBRAVE150研究的成功，打破了索拉非尼在肝癌领域的垄断统治地位，也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。 肝癌领域，CM040、KN224为II期试验，基于当时的单臂研究加速批准，只在美国获批，在随后的 CM459和KN240，虽趋势向好，但没有达到统计学差异的预设值，失败告终。 目前是保留了K药二线适应症，否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是，IMBRAVE150的横空出世，也让FDA否决了可乐组合（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）在晚期IL肝癌领域的加速审批通道，可乐组合的LEAP-002 III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。 而O药走的更命运多舛，基于II期研究的漂亮数据（CheckMate 040中，在未经sorafenib治疗的患者，nivo组OS达到20个月以上），直接上III期试验硬刚索拉非尼，而且是优效性设计，虽然整体OS获益是向好的，但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些，按照先设计为非劣效试验，取得阳性结果后再循序渐进，看能否转换为有效检验？会否也早已批准了适应症？毕竟在CM459研究中，ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜，历史不容假设。 2021版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班，A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案，索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降，免疫联合抗血管生成药成为新的霸主，那目前，中国真实的临床实践中，仑伐替尼联合PD-1抗体因为起效快，也成为主要的治疗方案。但LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。 无疑对于目前上的仑伐替尼联合PD-1抗体造成了巨大的冲击。也是鉴于此，后续开展的晚期HCC一线的研究，众多企业都是非常谨慎的状态。 […]

01 呼吸系统肿瘤 1 EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂） ▍一代EGFR-TKI 吉非替尼（片剂 250mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换； 3. 影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案； 4. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生； 5. 避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。 注：CYP3A4/5诱导剂（利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等）；CYP3A4/5强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等）。     厄洛替尼（片剂 150mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 有脑转移的EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可考虑使用； 3. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生； 4. 避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用； 5. 吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 埃克替尼（片剂 125mg 3次/日 ） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可优先考虑使用； 3. 不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者； 4. 不良反应主要为常见的皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生； 5. 埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。 ▍二代EGFR-TKI    阿法替尼（片剂 30mg/40mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 虽然药品说明书显示不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者； […]

近年来，维生素D逐渐成了研究热点。一些新兴证据提示，维生素D对癌症、尤其是消化系统肿瘤的防治有潜在作用。 近期，哈佛大学公共卫生学院学者领衔、丹娜-法伯癌症研究所、耶鲁癌症中心等机构学者合作参与、发表在《胃肠病学》（Gastroenterology）的研究探讨了维生素D与早发性结直肠癌（Early-Onset Colorectal Cancer）发生风险的关系。研究发现：维生素D摄入量较高（主要来源于食物，如牛奶、鱼类、鸡蛋等）与早发性结直肠癌和结直肠癌前病变的风险降低相关。 截图来源：Gastroenterology 流行病学数据显示，虽然结直肠癌的总体发病率在下降，但是年轻人的发病人数却在增加。先前有证据提示，维生素D的摄入量与结直肠癌的死亡风险之间存在关联。丹娜-法伯癌症研究所新闻稿提到，这项研究是“首次观察到摄入维生素D与早发性结直肠癌风险下降有关”。 研究纳入了94205名年龄在25~42岁的女性。研究者每两年对受试者进行一次统计，通过问卷调查记录她们平时的饮食、生活方式、以及医疗和其他健康相关信息，以统计维生素D的总摄入量。并在后续问卷调查中记录受试者是否进行了结肠镜检查或乙状结肠镜检查。主要终点是受试者在50岁之前诊断出早发性结直肠癌或结直肠癌前病变的风险。 研究发现，在1991年至2015年期间，共发生了111例早发性结直肠癌和3317例结直肠息肉。进一步分析表明，与每天摄入维生素D＜300 IU相比，每天摄入维生素D≥450 IU与结直肠癌的患病风险降低51%相关（HR=0.49，P=0.01），维生素D每增加400 IU/天，结直肠癌的患病风险降低54%（HR=0.46）。每天400~450 IU的维生素D，大约相当于吃100g三文鱼、300g沙丁鱼、750g酸奶。 若每天摄入相同含量的维生素D（400 IU），从饮食中摄入的维生素D比补充剂与疾病风险降低的相关性更强：前者与结直肠癌的患病风险降低66%（HR=0.34）有关，后者与结直肠癌的患病风险降低23%（HR=0.77）有关。 在结直肠癌前病变中，也发现了相似的关系。维生素D每增加400 IU/天，结直肠腺瘤风险降低24%（HR=0.76），锯齿状息肉风险降低15%（HR 0.85）。 有趣的是，研究人员并未发现维生素D的总摄入量与50岁后诊断出的结直肠癌风险之间存在显著关联。研究者表示，有必要对更大样本进行进一步研究以确定维生素D是否能降低早发性结直肠癌发生风险。 “我们的结果进一步支持维生素D可能对年轻人的健康和预防结直肠癌很重要。” 研究资深作者，丹娜-法伯癌症研究所Kimmie Ng博士表示。 维生素D与结直肠癌的关联，此前也有多项研究登上顶级期刊。不过，这些发现也不完全一致。 发表在《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open的VITAL研究二次分析，超过2.5万名≥50岁人群的试验数据显示，服用维生素D与发生晚期（转移性或致死性）癌症总体风险降低17%有关，而且体重正常（BMI＜25）人群获益更明显。 2019年发表在《美国医学会杂志》（JAMA）的两项研究则探讨了维生素D在结直肠癌治疗中的作用。 在SUNSHINE研究中，139名晚期或转移性结直肠癌患者的数据显示，相较于补充标准剂量（400 IU/天）维生素D，高剂量维生素D（4000 IU/天）将结直肠癌进展风险显著降低36%，两组中位无进展生存期（PFS）分别为13.0个月和11.0个月。 在AMATERASU研究中，417名1-3期消化道癌症患者（结直肠癌占48%）数据显示，患者在肿瘤切除术后，接受2000 IU/天维生素D口服胶囊的患者5年无复发生存率为略高于安慰剂组（77% vs 69%），维生素D组复发和死亡风险降低24%，但未达到统计学差异。 在当时JAMA同期刊发的社论中，专家们认为整体而言，高剂量维生素D在研究中初步显示出的抗肿瘤作用，尤其是在胃肠道肿瘤中的效果值得进一步研究。 图片来源：123RF 无论是对于不同年龄段人群的结直肠癌预防，还是维生素D在治疗中的潜力，期待更多研究证据的积累来揭示维生素D在结直肠癌发生发展中的作用。   参考资料 [1] Kim, H., et al., (2021). Total vitamin D intake and risks of early-onset colorectal cancer and precursors. Gastroenterology, DOI: 10.1053/j.gastro.2021.07.002 [2] […]