长期获益可以说是免疫治疗最吸引人的一个特点,哪怕是晚期癌症患者,在使用免疫治疗后依然有一定几率能够治愈。 那免疫治疗的长期获益有多长期?可以有50多个月。 最近MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心联合进行的一项研究中,被纳入研究的153名dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者,整体的中位PFS达到了惊人的51.6个月。 而其中,女性患者、右侧结肠肿瘤患者、没有肝肺转移的患者,还要更容易获得长期获益。 dMMR/MSI-H结直肠癌是结直肠癌中较为特殊的一个类型,占比一般不到10%。但由于可以使用免疫治疗,这类患者的疗效往往要比其他类型的结直肠癌好不少。几项临床试验中,dMMR/MSI-H结直肠癌一线免疫治疗的ORR普遍都在40%以上,二线治疗也在30%以上。 不过临床试验毕竟和真实世界还存在一定差距,特别是体力状况较差,ECOG PS评分≥2的患者基本都被各项临床试验排除在外。在真实世界中,dMMR/MSI-H结直肠癌的免疫治疗效果如何呢? 研究一共纳入了在MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心接受免疫治疗的153位dMMR/MSI-H结直肠癌患者,中位年龄60岁,男性占52%,使用的免疫治疗方案包括K药或O药的单免疫治疗,以及O药+伊匹单抗的双免疫治疗。 中位随访26个月后,这153名患者整体的中位PFS达到51.6个月,超过4年;而中位OS更是达到94.5个月,接近6年。 其中42名患者(27.4%)实现完全缓解,47名患者(30.7%)部分缓解,客观缓解率达到58.1%。同时研究人员也发现了一些影响免疫治疗效果的因素。 153名患者的整体中位PFS达51.6个月 PART/1 免疫治疗药物 研究中使用O药的患者中位PFS为21.2个月,使用K药和O药|伊匹单抗的患者中位PFS均为达到。相比单免疫治疗,双免疫治疗并未显著降低患者疾病进展的风险,但O药+伊匹单抗相比O药单药,显著降低了58%的疾病进展或死亡风险。 PART/2 ECOG PS评分 ECOG PS评分反应了患者的体能状况,绝大多数临床试验都只纳入了评分为0~1,体能状况基本正常的患者。本次研究中,有15名ECOG PS评分为2~3的患者。相比评分为0~1的患者,他们疾病进展或死亡的风险并没有显著增加,但也存在增加的趋势。 PART/3 癌胚抗原(CEA)水平 CEA是提示肺腺癌和结直肠癌等消化道肿瘤的广谱肿瘤标志物。研究中发现,在开始免疫治疗前CEA水平正常的患者疗效更好,疾病进展或死亡风险较CEA升高的患者降低了55%。 PART/4 肿 瘤 转 移 肿瘤转移也是也是影响疗效的一个重要因素,发生转移的部位和数量均有影像。研究中,肝转移和肺转移分别会让患者疾病进展或死亡风险升高1.35倍和1.30倍,腹膜转移和淋巴结转移则无明显影响,而≥3个转移部位也会让疾病进展或死亡风险升高2.11倍。 PART/5 肿瘤原发部位 结肠癌可以分为左侧结肠癌和右侧结肠癌,两者存在一定差异,免疫治疗的效果也有不同。研究中,右侧原发的患者相比左侧,疾病进展或死亡风险降低44%。 PART/6 其 它 性别也是影像dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果的一个重要因素,研究中的男性患者相比女性患者,疾病进展或死亡风险升高67%。而dMMR/MSI-H结直肠癌中常见的BRAFV600E突变和RAS突变则均不会显著影响免疫治疗的效果,与转移部位等其它因素也没有交互作用。 在进一步的多变量分析中,肝转移和肺转移依然会显著增加患者疾病进展或死亡的风险,而其它因素的影像则不再显著。这两项或许也是决定dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果最关键的因素。 未来,如果全身的免疫治疗与针对肝转移灶、肺转移灶的局部治疗相结合,或许还能获得更好的免疫治疗效果,实现更长的中位PFS和中位OS。 参考文献: 1. Stemmer A, Margalit […]
太长不看版: 超600位膀胱癌患者的真实世界临床数据:二线使用K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月/8.0月/6.4月,无显著差异。 目前,国内已经有6种PD-1+2种PD-L1抗体获批上市。对患者来说,可以选择的药物更多了,这是好事。 但是,问题也来了。部分病友陷入了“选择困难综合征”,大家非常关心的一个问题是: 这些PD-1/PD-L1抗体之间到底有什么区别?哪个更好? 回答这个问题,最完美最科学的解决方案是:把这些药物放在一起,做一个直接对比的临床试验,高下立判。但是,由于各种现实原因,暂时肯定实现不了。 于是,临床医生只能退而求其次,积极汇总分析不同药物已经发表的临床数据,跨临床对比两者的疗效和副作用的差异。不过,却得出来了不统一的结论: 欧美专家:二者疗效差异不大,PD-L1的副作用可能更小; 中国专家:PD-1疗效更好,两者副作用差异不大。 这也很正常,不同专家选取的临床试验对象不同,统计学手段也不尽相同,都是合理的,但也都不完美。详情参考:PD-1与PD-L1到底哪个更好?中外专家吵起来了 关于这个问题,最近国外临床专家又进行了新的探索。在国外,癌症患者都有非常详尽的病例资料,啥时候确诊的/用了啥药/疗效怎么样,记录的清清楚楚明明白白。 于是,这些医生就从病例资料库中调出来了膀胱癌患者的数据,直接对比真实世界中K药/O药/T药的临床数据。也不管你临床试验了,真实世界的数据在某种程度上更真实。 临床设计: 临床医生们从数据库中找到了609位使用免疫治疗的膀胱癌患者资料:299位使用T药、114位使用O药、196位使用K药。这些患者一线都是使用的铂类化疗药,二线使用K/O/T药。同时,也进行了多种分析、排除,让三组患者的基本情况和干扰因素保持一致。 临床数据: 从生存率来说:K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月、8.0月和6.4月,三组之间没有显著的统计学差异; 同时,医生们也研究了患者从开始免疫治疗到使用其它疗法或死亡的时间(time to initiation of third therapy or death,简称TTTTD),K药/O药/T药分别为4.5月、5.3月、4.2月,也没有显著差异。 结论:在这个超过600位患者的真实世界临床数据分析中,K药/O药/T药二线用于膀胱癌患者,在中位生存率和TTTTD方面疾病相似,没有显著的统计学差异。 最后,关于8种PD-1/PD-L1抗体药物到底该如何选择?咚咚已经做了很多科普,大家可以考虑以下两条: ● 较真起来的话,就按照说明书上指定的用药做选择。比如截至目前只有K药被批准联合化疗,用作晚期非小细胞肺癌的一线治疗;而如果是晚期非小细胞肺癌的二线治疗,又不愿意检测PD-L1表达,那么根据说明书的限制,只能选O药。如果是同步放化疗之后未出现疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌,目前有I药获批可用。 ● 针对一些支付能力有限的癌症家庭,可以跟临床医生沟通,选择性价比高一些的药物,毕竟抗癌是一场持久战,以后可能还有很多花销,必须做好长远打算。 以上内容仅供参考,不构成任何医学建议,临床用药一定跟主治医生沟通。 参考文献: [1]. Comparative Effectiveness of Immune CheckpointInhibitors in Patients with Platinum-Refractory Advanced Urothelial Carcinoma. JUrol . 2020 Oct […]
“所有的抗癌药,都有这个问题,临床试验数据≠真实世界数据” 随着抗癌技术的不断进步,免疫治疗PD-1抑制剂一直在患者们心中占有非常“神圣”的地位。 在患者们的认知中,PD-1抑制剂是可以最终力挽狂澜的“救命灵丹”。 目前,PD-1抑制剂的研究正在国内如火如荼的推进,国内已经有8种PD-1/PD-L1抗体药物上市,其中信达PD-1已进医保,更多患者可以享受到免疫治疗的益处:副作用较小,一旦起效可能长期有效。 然而,当越来越多患者开始使用PD-1后,一个重要的问题摆在了大家的面前,患者们相互交流后发现: PD-1的疗效并不像专家说的那么好,周围几个病友用了并不好?怎么回事,专家说大话了?还是PD-1在中国水土不服? 来自咚咚肿瘤科APP,很多用PD-1的患者在分享经验(上下滑动查看) 其实,都不是,这可能主要是临床试验数据和真实世界数据的差异造成的。 1 临床数据≠真实世界数据 要研究PD-1抑制剂的疗效情况,临床试验是解答这个问题的最佳答案。 为了对比PD-1和化疗的疗效,制药公司通常会做一个临床试验:招募几百名肺癌患者,随机双盲分组,一组接受PD-1治疗,一组接受化疗,然后评估药物疗效,看看哪一组的有效率更高、生存期更长、副作用更小。 结果,大多数临床试验数据都证明:PD-1的效果确实比化疗更好,Checkmate 017/057、Keynote 001/024/042/189等大规模三期临床数据,已经改变了全球肺癌治疗指南。 但是在这些临床试验的数据中,往往会有一个非常重要的问题被大家忽略了:这些参加临床试验的患者,并不是去医院随机选择的,而是有很多标准的,比如年龄太大、肿瘤太大、状态太差、血象太差、有基础病或器官移植史的都不行。 而这个被忽略的问题,其实正是我们解答“PD-1在中国水土不服”这个问题的答案: 临床试验数据其实是“一批经过筛选符合特定标准”的患者数据。而大部分病友在互相交流中的数据是“未经筛选的真实世界的患者数据”。 在真实世界中,不符合临床试验标准的患者也会使用PD-1药物,这就很容易造成数据的差异。 这个问题,我们可以通过一个更具体的例子来说明。 2 真实世界:患者体力状态不同 PD-1疗效天上地下 不同的患者,体力状态不同,有的可以正常遛弯跳广场舞,有的会卧床不起,生活不能自理。为了评估这些差异,医生会对患者体力状态进行评分,常用PS评分系统。 一般来说,PS在0-1的患者体力较好,能够正常活动,从事轻体力的劳动;而PS=2的患者体力状态差些,生活可以自理,白天卧床时间低于50%。 目前,大部分PD-1抗体的临床试验,都要求患者的PS评分0-1。而在真实世界中,大约有35%的患者体力较差,PS评分等于或大于2。这类患者,不符合临床试验的要求,他们使用PD-1的疗效到底如何?真的会比化疗更好吗? 最近,欧洲的一些临床医生对来自16个医院的302位肺癌患者的真实世界数据进行了详细分析,这些患者PD-L1表达均大于50%,一线直接使用PD-1抗体K药治疗。根据PS评分,将患者分为两组: ○ PS为0-1的患者:体力状态较好,共246位,客观缓解率高达72%,中位无进展生存期11.3月,中位总生存期还未达到; ○ PS=2的患者:体力状态较差,共56位,客观缓解率只有45%,中位无进展生存期2.6月,中位总生存期7.8月。 很明显,相比于体力好患者,体力较差的患者使用PD-1药物的疗效差很多,尤其是无进展生存期,差了四倍多(11.3月 VS 2.6月)。 更近一步,如果我们把K药用于PD-L1大于50%的肺癌患者的三期临床数据(Keynote-024)一起对比一下,会更清楚: 临床数据10.3月(PS 0-1)≈真实世界数据11.3月(PS 0-1)>真实世界数据2.6月(PS=2) 对于体力好的患者,临床数据和真实数据差不多,而对于体力不好的患者,真实世界的数据远小于临床试验的数据。 而在临床试验中,不仅仅只有体力状态这一个指标,肿瘤大小、用药史、基础病等都有相应的标准。所以,很容易造成真实世界数据≠临床数据,也就造成了大家觉得“PD-1好像没有专家说的那么好”。 最后,还是要提醒大家: ① 临床试验是“试金石”。可能有的患者觉得既然临床数据和真实数据差这么多,那临床试验还有什么意义?由于真实世界的患者情况太复杂,我们更需要创造一定的条件(筛选一定的患者)来证明药物的疗效,否则就可能没有新药能够上市。临床试验通过随机和双盲等设计,充分排除各种干扰因素,是目前能证明药物疗效最科学的手段。 ② 正规就医。肿瘤治疗是一个复杂的系统工程,并不是获批了一个适应症就可以“照方抓药”这么简单,医生会综合评价患者的体能、肿瘤大小、治疗史等指标,再根据临床数据和治疗经验进行综合考虑,给出科学的治疗方案。 ③ 对于体能差的患者,相比于化疗,直接使用PD-1抗体是否可以提高生存期,还有待更多数据支持。根据历史数据,PS=2的晚期肺癌患者使用化疗的无进展生存期5.8月(不考虑PD-L1状态),而上文的PFS只有2.6月(PS:这是不科学的对比,只做讨论)。 参考文献: [1]. Alex Friedlaender et al. Impact […]