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神药PD-1疗效并没有“报道的那么好”,为什么?

作者:小D|2020年08月25日| 浏览:6025

“所有的抗癌药,都有这个问题,临床试验数据≠真实世界数据”

随着抗癌技术的不断进步,免疫治疗PD-1抑制剂一直在患者们心中占有非常“神圣”的地位。

 

在患者们的认知中,PD-1抑制剂是可以最终力挽狂澜的“救命灵丹”。

 

目前,PD-1抑制剂的研究正在国内如火如荼的推进,国内已经有8种PD-1/PD-L1抗体药物上市,其中信达PD-1已进医保,更多患者可以享受到免疫治疗的益处:副作用较小,一旦起效可能长期有效。

 

然而,当越来越多患者开始使用PD-1后,一个重要的问题摆在了大家的面前,患者们相互交流后发现:

 

PD-1的疗效并不像专家说的那么好,周围几个病友用了并不好?怎么回事,专家说大话了?还是PD-1在中国水土不服?

来自咚咚肿瘤科APP,很多用PD-1的患者在分享经验(上下滑动查看)

其实,都不是,这可能主要是临床试验数据和真实世界数据的差异造成的。

1
临床数据≠真实世界数据

要研究PD-1抑制剂的疗效情况,临床试验是解答这个问题的最佳答案。

为了对比PD-1和化疗的疗效,制药公司通常会做一个临床试验:招募几百名肺癌患者,随机双盲分组,一组接受PD-1治疗,一组接受化疗,然后评估药物疗效,看看哪一组的有效率更高、生存期更长、副作用更小。

结果,大多数临床试验数据都证明:PD-1的效果确实比化疗更好,Checkmate 017/057、Keynote 001/024/042/189等大规模三期临床数据,已经改变了全球肺癌治疗指南。

但是在这些临床试验的数据中,往往会有一个非常重要的问题被大家忽略了:这些参加临床试验的患者,并不是去医院随机选择的,而是有很多标准的,比如年龄太大、肿瘤太大、状态太差、血象太差、有基础病或器官移植史的都不行。

而这个被忽略的问题,其实正是我们解答“PD-1在中国水土不服”这个问题的答案:

临床试验数据其实是“一批经过筛选符合特定标准”的患者数据。而大部分病友在互相交流中的数据是“未经筛选的真实世界的患者数据”。

在真实世界中,不符合临床试验标准的患者也会使用PD-1药物,这就很容易造成数据的差异。

这个问题,我们可以通过一个更具体的例子来说明。

2
真实世界:患者体力状态不同
PD-1疗效天上地下

不同的患者,体力状态不同,有的可以正常遛弯跳广场舞,有的会卧床不起,生活不能自理。为了评估这些差异,医生会对患者体力状态进行评分,常用PS评分系统。

一般来说,PS在0-1的患者体力较好,能够正常活动,从事轻体力的劳动;而PS=2的患者体力状态差些,生活可以自理,白天卧床时间低于50%。
目前,大部分PD-1抗体的临床试验,都要求患者的PS评分0-1。而在真实世界中,大约有35%的患者体力较差,PS评分等于或大于2。这类患者,不符合临床试验的要求,他们使用PD-1的疗效到底如何?真的会比化疗更好吗?

最近,欧洲的一些临床医生对来自16个医院的302位肺癌患者的真实世界数据进行了详细分析,这些患者PD-L1表达均大于50%,一线直接使用PD-1抗体K药治疗。根据PS评分,将患者分为两组:

○ PS为0-1的患者:体力状态较好,共246位,客观缓解率高达72%,中位无进展生存期11.3月,中位总生存期还未达到;

○ PS=2的患者:体力状态较差,共56位,客观缓解率只有45%,中位无进展生存期2.6月,中位总生存期7.8月。


很明显,相比于体力好患者,体力较差的患者使用PD-1药物的疗效差很多,尤其是无进展生存期,差了四倍多(11.3月 VS 2.6月)

更近一步,如果我们把K药用于PD-L1大于50%的肺癌患者的三期临床数据(Keynote-024)一起对比一下,会更清楚:

临床数据10.3月(PS 0-1)≈真实世界数据11.3月(PS 0-1)>真实世界数据2.6月(PS=2)

对于体力好的患者,临床数据和真实数据差不多,而对于体力不好的患者,真实世界的数据远小于临床试验的数据。

而在临床试验中,不仅仅只有体力状态这一个指标,肿瘤大小、用药史、基础病等都有相应的标准。所以,很容易造成真实世界数据≠临床数据,也就造成了大家觉得“PD-1好像没有专家说的那么好”。

最后,还是要提醒

① 临床试验是“试金石”。可能有的患者觉得既然临床数据和真实数据差这么多,那临床试验还有什么意义?由于真实世界的患者情况太复杂,我们更需要创造一定的条件(筛选一定的患者)来证明药物的疗效,否则就可能没有新药能够上市。临床试验通过随机和双盲等设计,充分排除各种干扰因素,是目前能证明药物疗效最科学的手段。

② 正规就医。肿瘤治疗是一个复杂的系统工程,并不是获批了一个适应症就可以“照方抓药”这么简单,医生会综合评价患者的体能、肿瘤大小、治疗史等指标,再根据临床数据和治疗经验进行综合考虑,给出科学的治疗方案。
③ 对于体能差的患者,相比于化疗,直接使用PD-1抗体是否可以提高生存期,还有待更多数据支持。根据历史数据,PS=2的晚期肺癌患者使用化疗的无进展生存期5.8月(不考虑PD-L1状态),而上文的PFS只有2.6月(PS:这是不科学的对比,只做讨论)

 


参考文献:
[1]. Alex Friedlaender et al. Impact ofperformance status on non-smallcell lung cancer patients with a PD-L1 tumour proportionscore ≥50% treated with front-line pembrolizumab. Acta Oncologica. https://doi.org/10.1080/0284186X.2020.1781249.

封面图来源:摄图网

本文仅供医学药学专业人士阅读

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