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乳腺癌ADC药物不良反应管理,值得收藏!

乳腺癌ADC药物不良反应管理,值得收藏!

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类由单克隆抗体(单抗)、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接子组成的新型靶向药物,其利用抗体的靶向性将细胞毒性分子选择性地输送到肿瘤细胞,在发挥抗癌作用的同时,避免对健康细胞产生影响。 ADC药物在乳腺癌治疗领域中发展迅速,FDA批准的12种ADC药物中有3种具有乳腺癌适应证。HER-2为探索最多的靶点,其他靶点包括滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)、LIV-1(锌转运蛋白ZIP6)和HER-3。 目前,3种ADC药物分别为恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、Trastuzumab deruxtecan(T-DXd,又称DS-8201)和戈沙妥珠单抗的乳腺癌适应证已被美国FDA批准,其中T-DM1和戈沙妥珠单抗在国内也已获得批准。另有3种ADC药物[Trastuzumab duocarmazine(SYD985)、ARX788、维迪西妥单抗(RC48)]已进入乳腺癌临床试验阶段。 ADC治疗晚期乳腺癌的关键研究有效性结果 乳腺癌适应证的ADC药物推荐剂量方案 ADC药物治疗乳腺癌患者中常见或需特殊关注的不良反应或不良事件分级标准及处理 一、需要特殊关注的不良反应 1. 肺不良反应 ILD即弥漫性肺实质疾病,是一组由各种原因导致肺部炎症和(或)纤维化的异质性疾病,实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床,还改变实质(肺泡、肺泡管和细支气管),并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染。药物诱导为ILD的已知病因之一。 ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难,但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状,但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征,但不一定每次查体时都能发现典型体征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多;X线检查最常见的特征为网状阴影,也可见结节状或混合状。高分辨率CT(HRCT)典型改变主要累及胸膜下和基底膜,表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。在抗HER-2的ADC中,T-DXd的ILD相关死亡率最高(1.7%~2.2%),其他HER-2 ADC(包括T-DM1、Trastuzumab duocarmazine在内)ILD相关死亡率为0.1%~0.6%。 ADC治疗相关ILD或非感染性肺炎的常规对症处理流程 建议有肺疾病既往史的患者谨慎使用T-DXd或T-DM1。若开始治疗,需密切关注肺部病变的征象,以早期发现和避免重度ILD或非感染性肺炎。建议每4~6周监测并及时评估体征和新发或恶化的呼吸道症状。治疗期间,一旦疑诊ILD或非感染性肺炎,应暂停治疗并考虑立即使用皮质类固醇治疗。确诊后,应根据ILD或非感染性肺炎严重程度来调整剂量。 2. 血小板减少 血小板减少为接受T-DM1治疗患者中最常见的药物不良反应,其发生率及严重程度在亚裔患者中更高。T-DM1治疗期间,血小板减少是减量甚至停药的首要原因。接受T-DM1治疗的患者血小板计数通常在第8天降至最低值,在下一次计划给药前恢复至0~1级。 T-DM1治疗期间出现的≥3级血小板减少很少引起≥3级出血。 建议在每次给药之前监测血小板计数。对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者,应予以密切监测。同时进行患者教育,避免出血。 绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。必要时应给予对症支持治疗,包括处理任何其他潜在的血小板减少原因,如控制感染或凝血障碍等;有指征时(如血小板计数≤10×109/L时)输注血小板以及采取促血小板生成治疗,治疗包括: (1)血小板减少≥2级时给予重组人白介素-11; (2)在血小板减少≥2级时给予重组人血小板生成素(rhTPO); (3)血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),用于rhTPO或rhIL-11未能在下次T-DM1治疗前将血小板计数恢复到≤1级的情况下。 ADC治疗相关血小板减少的常规对症处理流程 临床实践中,rhIL-11推荐剂量为25~50 μg/kg,皮下注射,1次/d,连续用药7~10 d,直至血小板计数恢复正常,或较用药前升高50×109/L。治疗过程中应密切关注并及时处理相关的不良反应,如过敏或超敏反应、房性心律失常和晕厥,以及更常见的水肿和液体潴留等。 rhTPO推荐剂量为300 U/(kg·d),1次/d,连续用药14 d,直至血小板计数恢复正常,或较用药前升高50×109/L。使用过程中监测血常规,每周2次,特殊情况下隔日1次。在接受T-DM1治疗后出现的罕见重度持续性血小板减少(≥3级且持续时间超过90 d)的患者中,绝大部分接受了rhTPO治疗,故使用rhTPO时应注意持续性血小板减少状况。 TPO-RA属于第二代血小板生成生长因子,在持续血小板减少时使用,且不能代替血小板输注;推荐剂量为罗米司亭2~3 μg/kg每周,或艾曲泊帕50~75 mg/d,治疗直至血小板计数恢复正常。 3. 眼部不良反应 有限的数据显示,眼部不良反应通常发生于≥2个治疗周期后,累及眼表,包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊,其次为视力下降和复视。Trastuzumab duocarmazine治疗的患者中眼部不良事件为停药的主要原因(10%~20.8%),包括干眼症、结膜炎和角膜炎,发生率最高接近40%。T-DM1和T-DXd研究也有干眼症的报告,发生率分别为4%和11%,T-DM1相关结膜炎发生率也在4%。 裂隙灯检查为诊断与评估的常规手段。1级不良事件可应用无防腐剂的人工泪液,同时继续原剂量治疗;2~3级不良事件需暂停治疗,可使用自体血清滴眼液,缓解后降级1个剂量水平继续治疗;4级应终止治疗。应避免使用类固醇类药物治疗。当症状恶化或出现2级以上不良事件时,应请眼科会诊。 二、常见不良反应 1. 中性粒细胞减少 ADC含有化疗药物成分,因此均可引起中性粒细胞减少,以戈沙妥珠单抗最为明显。戈沙妥珠单抗治疗期间患者可能发生重度甚至危及生命的中性粒细胞减少。任何级别、≥3级中性粒细胞减少至首次发生的中位时间分别为19和17 d,持续中位时间分别为8.5和8 d. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)为治疗中性粒细胞减少的常规用药。中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗,高危患者应进行抗真菌预防。 接受戈沙妥珠单抗的患者可考虑G-CSF作为二级预防治疗。对于已知UGT1A1酶活性下降的患者,或出现提示UGT1A1酶活性下降的证据,如急性早发或异常严重的不良反应,应密切监测,必要时暂停或停止治疗。UGT1A1基因检测已被提出用于降低高危UGT1A1基因型患者发生不良反应的风险,以及通过增加剂量来最大化在低危UGT1A1基因型患者中的有效性. 2. 贫血 化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。与戈沙妥珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少的特点一致,UGT1A1*28等位基因纯合子个体贫血风险增加,3~4级贫血发生率为25%,而UGT1A1*28等位基因杂合子、野生型等位基因纯合子亚组中3~4级贫血发生率分别为10%和11%。 对于贫血患者,应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险,以选择恰当的对症支持治疗,必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。戈沙妥珠单抗治疗时,急性早发或异常严重的不良反应均提示UGT1A1酶活性降低的可能,这类患者应密切监测全血细胞计数。 3. […]

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当癌症遇上COVID-19 | NCCN指南3.2022版COVID-19与癌症合并患者的管理

当癌症遇上COVID-19 | NCCN指南3.2022版COVID-19与癌症合并患者的管理

关于 COVID-19 患者结局的第一批大型人群数据由国际严重急性呼吸道和新发感染联盟世界卫生组织临床表征协议英国发布【1】。 数据显示,在因COVID-19住院的20 133名患者中,有10%有恶性肿瘤病史。 据报道,这些患者的住院死亡率显著增加(风险比[HR],1.13;95%CI,1.02-1.24;P = .02)。 同时,重症监护国家审计和研究中心的人口水平数据显示,与其他病毒性肺炎(非 COVID-19)患者相比,入住重症监护室的癌症患者比例较低(2.5% vs 5.8%)。 在疫情期间,癌症患者作为一类特殊人群需要我们重点关注,由此NCCN指南针对这部分特殊人群给予了相应的管理建议。 肿瘤患者SARS-COV-2检测解释和传染性 建议使用下表来解释中度/重度免疫缺陷患者的SARS-CoV-2聚合酶链反应(PCR)/抗原检测。这些患者可能会在20天以上产生具有复制能力的病毒。建议结束隔离并请感染科专家会诊。 • 据报道,在中度或重度免疫功能低下超过20天,以及SARS-CoV-2检测结果阳性后>140天的患者中,检测到亚基因组SARS-CoV 2 RNA或发现恢复具有复制能力的病毒。从COVID-19中恢复的患者在发病后3个月内可继续检测到SARS-CoV-2 RNA和存在上呼吸道症状。然而,延长对病毒RNA的检测可能并不意味着更高的感染风险和传播风险。如果患者的核酸扩增检测持续阳性超过30天,额外的检测可能包括分子研究、确定PCR周期阈值(Ct),或在尝试鉴定有复制能力病毒的同时请感染科专家会诊。 • 与有复制能力病毒脱落>20天相关的免疫功能低下情况包括:实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者接受积极治疗、实体器官移植和服用IST、接受CAR-T细胞治疗或HCT(在接受移植或口服免疫抑制剂治疗2年内)、中度或重度原发性免疫缺陷、用高剂量皮质类固醇进行积极治疗(即,使用≥20mg/天的强的松或等效药物持续时间≥2周)、烷化剂、抗代谢药物、移植相关免疫抑制药物、归类为重度免疫抑制的癌症化疗药物、其它免疫抑制或免疫调节的生物制剂。 SARS-COV-2阳性患者抗癌治疗的考虑事项 • 延迟癌症导向治疗的持续时间取决于临床SARS-CoV-2感染的严重程度(即轻度、中度、重度、无症状)、恶性肿瘤的类型和状态、延迟治疗导致的癌症复发和进展的风险、共病、治疗的类型和强度以及治疗方案的不良反应。 • 如果由于不受控制的癌症而迫切需要抗癌治疗,应在肿瘤内科医生的指导下实施。 a.SARS-CoV-2感染严重程度患者分级: 轻度疾病定义为有COVID-19的体征和症状(如发烧、咳嗽、喉咙痛、不适、头痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉丧失),但没有呼吸短促、呼吸困难或胸部影学异常的患者。中度疾病定义为在临床评估或影像学检查时出现下呼吸道疾病的患者和室内空气环境下血氧饱和度(SpO2)≥94%的 患者。 重症定义为在室内空气环境中SpO2低于94%、动脉血氧分压与吸入氧浓度之比(PaO2/FiO2)<300 mm Hg、呼吸频率>30次/分钟、或肺部浸润>50%的患者,包括辅助 供氧(通过高流量设备吸氧或接受无创通气)的患者。 危重症定义为存在呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障碍的患者,包括接受机械通气和体外机械氧合(ECMO)的患者和存在终末器官功能障碍的患者。 b.对于SARS-CoV-2检测结果呈阳性的无症状患者,一些医务人员将抗癌治疗延迟的持续时间更短。 对显著暴露于SARS-COV-2的患者进行癌症导向治疗的考虑事项 • 显著暴露于SARS-CoV-2后,病毒传播的确切风险尚不清楚,取决于许多变量(如受感染者的症状、接触的持续时间和接近程度、室内通风、宿主易感性、病毒变异)。家庭接触者是SARS-CoV-2传播的最高风险。 • 如果患者发生病毒传播,COVID-19潜伏期上限为14天。 • 延迟抗癌治疗的持续时间取决于恶性肿瘤的类型和状态以及推迟治疗导致癌症复发和进展的风险。如果由于癌症无法控制而迫切需要进行抗癌治疗,则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。 c. 根据CDC的定义,SARS-CoV-2显著暴露是指与已知感染SARS-CoV 2的人有过密切接触(在6英尺[约为1.83米]内,24小时内总共接触≥15分钟)的患者。更具传染性的 病原体,传播可能需要更少的暴露时间 癌症患者的COVID-19管理 • 癌症的异质性、不同癌症治疗方案的复杂性和数量以及COVID-19患者临床的变异性,试图用单一方法来管理所有癌症患者的新冠肺炎是行不通的。 • 癌症患者对COVID-19的治疗建议与非癌症患者基本相似;然而,一些新的疗法已经可用,表明对癌症患者和/或其他更严重疾病的危险因素有相应的好处。 • 下边列出了目前可用的COVID-19治疗方案、给药剂量和临床适应症。 • 关于基于COVID-19的检测、感染控制措施和当前治疗的循证数据的综合信息,建议访问:美国国立卫生研究院和传染病学会新冠肺炎指南。 癌症患者的COVID-19治疗情况 d单克隆抗体治疗不应用作新冠肺炎疫苗的替代方案。接受单克隆抗体治疗的患者仍应接种新冠肺炎疫苗系列;然而,单克隆抗体治疗会干扰疫苗产生的免疫应答。注意,新冠肺炎疫苗接种状态不应影响使用单克隆抗体治疗新冠肺炎的决策或治疗时间。 […]

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