乳腺癌ADC药物不良反应管理，值得收藏！

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由单克隆抗体（单抗）、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接子组成的新型靶向药物，其利用抗体的靶向性将细胞毒性分子选择性地输送到肿瘤细胞，在发挥抗癌作用的同时，避免对健康细胞产生影响。

ADC药物在乳腺癌治疗领域中发展迅速，FDA批准的12种ADC药物中有3种具有乳腺癌适应证。HER-2为探索最多的靶点，其他靶点包括滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)、LIV-1(锌转运蛋白ZIP6)和HER-3。

目前，3种ADC药物分别为恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、Trastuzumab deruxtecan(T-DXd,又称DS-8201)和戈沙妥珠单抗的乳腺癌适应证已被美国FDA批准，其中T-DM1和戈沙妥珠单抗在国内也已获得批准。另有3种ADC药物[Trastuzumab duocarmazine(SYD985)、ARX788、维迪西妥单抗(RC48)]已进入乳腺癌临床试验阶段。

ADC治疗晚期乳腺癌的关键研究有效性结果

乳腺癌适应证的ADC药物推荐剂量方案

ADC药物治疗乳腺癌患者中常见或需特殊关注的不良反应或不良事件分级标准及处理

一、需要特殊关注的不良反应

1. 肺不良反应

ILD即弥漫性肺实质疾病，是一组由各种原因导致肺部炎症和(或)纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床，还改变实质(肺泡、肺泡管和细支气管)，并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染。药物诱导为ILD的已知病因之一。

ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型体征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；X线检查最常见的特征为网状阴影，也可见结节状或混合状。高分辨率CT(HRCT)典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。在抗HER-2的ADC中，T-DXd的ILD相关死亡率最高(1.7%~2.2%)，其他HER-2 ADC(包括T-DM1、Trastuzumab duocarmazine在内)ILD相关死亡率为0.1%~0.6%。

ADC治疗相关ILD或非感染性肺炎的常规对症处理流程

建议有肺疾病既往史的患者谨慎使用T-DXd或T-DM1。若开始治疗，需密切关注肺部病变的征象，以早期发现和避免重度ILD或非感染性肺炎。建议每4~6周监测并及时评估体征和新发或恶化的呼吸道症状。治疗期间，一旦疑诊ILD或非感染性肺炎，应暂停治疗并考虑立即使用皮质类固醇治疗。确诊后，应根据ILD或非感染性肺炎严重程度来调整剂量。

2. 血小板减少

血小板减少为接受T-DM1治疗患者中最常见的药物不良反应，其发生率及严重程度在亚裔患者中更高。T-DM1治疗期间，血小板减少是减量甚至停药的首要原因。接受T-DM1治疗的患者血小板计数通常在第8天降至最低值，在下一次计划给药前恢复至0~1级。

T-DM1治疗期间出现的≥3级血小板减少很少引起≥3级出血。

建议在每次给药之前监测血小板计数。对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时进行患者教育，避免出血。

绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。必要时应给予对症支持治疗，包括处理任何其他潜在的血小板减少原因，如控制感染或凝血障碍等；有指征时(如血小板计数≤10×109/L时)输注血小板以及采取促血小板生成治疗，治疗包括：

ADC治疗相关血小板减少的常规对症处理流程

临床实践中，rhIL-11推荐剂量为25~50 μg/kg，皮下注射，1次/d，连续用药7~10 d，直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50×109/L。治疗过程中应密切关注并及时处理相关的不良反应，如过敏或超敏反应、房性心律失常和晕厥，以及更常见的水肿和液体潴留等。

rhTPO推荐剂量为300 U/(kg·d)，1次/d，连续用药14 d，直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50×109/L。使用过程中监测血常规，每周2次，特殊情况下隔日1次。在接受T-DM1治疗后出现的罕见重度持续性血小板减少(≥3级且持续时间超过90 d)的患者中，绝大部分接受了rhTPO治疗，故使用rhTPO时应注意持续性血小板减少状况。

TPO-RA属于第二代血小板生成生长因子，在持续血小板减少时使用，且不能代替血小板输注；推荐剂量为罗米司亭2~3 μg/kg每周，或艾曲泊帕50~75 mg/d，治疗直至血小板计数恢复正常。

3. 眼部不良反应

有限的数据显示，眼部不良反应通常发生于≥2个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊，其次为视力下降和复视。Trastuzumab duocarmazine治疗的患者中眼部不良事件为停药的主要原因(10%~20.8%)，包括干眼症、结膜炎和角膜炎，发生率最高接近40%。T-DM1和T-DXd研究也有干眼症的报告，发生率分别为4%和11%，T-DM1相关结膜炎发生率也在4%。

裂隙灯检查为诊断与评估的常规手段。1级不良事件可应用无防腐剂的人工泪液，同时继续原剂量治疗；2~3级不良事件需暂停治疗，可使用自体血清滴眼液，缓解后降级1个剂量水平继续治疗；4级应终止治疗。应避免使用类固醇类药物治疗。当症状恶化或出现2级以上不良事件时，应请眼科会诊。

二、常见不良反应

1. 中性粒细胞减少

ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少，以戈沙妥珠单抗最为明显。戈沙妥珠单抗治疗期间患者可能发生重度甚至危及生命的中性粒细胞减少。任何级别、≥3级中性粒细胞减少至首次发生的中位时间分别为19和17 d，持续中位时间分别为8.5和8 d.

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)为治疗中性粒细胞减少的常规用药。中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗，高危患者应进行抗真菌预防。

接受戈沙妥珠单抗的患者可考虑G-CSF作为二级预防治疗。对于已知UGT1A1酶活性下降的患者，或出现提示UGT1A1酶活性下降的证据，如急性早发或异常严重的不良反应，应密切监测，必要时暂停或停止治疗。UGT1A1基因检测已被提出用于降低高危UGT1A1基因型患者发生不良反应的风险，以及通过增加剂量来最大化在低危UGT1A1基因型患者中的有效性.

2. 贫血

化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。与戈沙妥珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少的特点一致，UGT1A1*28等位基因纯合子个体贫血风险增加，3~4级贫血发生率为25%，而UGT1A1*28等位基因杂合子、野生型等位基因纯合子亚组中3~4级贫血发生率分别为10%和11%。

对于贫血患者，应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险，以选择恰当的对症支持治疗，必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。戈沙妥珠单抗治疗时，急性早发或异常严重的不良反应均提示UGT1A1酶活性降低的可能，这类患者应密切监测全血细胞计数。

3. 心脏不良反应

心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。T-DM1和T-DXd研究报道的心脏不良反应发生率不高。

LVEF降低是曲妥珠单抗的一个已知风险，分别列在T-DM1说明书的黑框警告以及T-DXd说明书的警告和注意事项中。开始治疗前应进行常规心脏功能检查，并在治疗期间每3个月复查LVEF。非侵入性定量评估手段还包括超声心动图、磁共振成像、CT、多门控探测扫描以及门控心肌灌注显像。LVEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予治疗.

LVEF降低与预后不良有关，其治疗方法取决于病因。LVEF降低的最佳管理模式为跨专业多学科合作，包括心血管科医师、营养师和药剂师等。

LVEF是衡量左室收缩功能的核心指标。临床上通常使用基于美国心脏病学会的简单分类，即高动力：LVEF>70%；正常：LVEF为50%~70%；轻度异常：LVEF为40%~49%；中度异常：LVEF为30%~39%；重度异常：LVEF<30%。

4. 肝胆系统不良反应

靶向治疗引起肝不良反应，Meta分析显示，T-DM1治疗与谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高风险增加有关，此外，还包括胆红素实验室指标升高。T-DM1说明书黑框警告提示，接受T-DM1治疗的患者中出现过肝不良反应、肝功能衰竭及死亡患者。

在开始T-DM1治疗以及每次给药之前应监测肝功能，并警惕患者是否存在门脉高压的临床症状和(或)CT是否显示肝硬化样病变。T-DM1治疗的患者中已观察到肝脏结节再生性增生的患者，这种罕见病变仅可通过组织病理学确诊。当出现门脉高压临床症状和(或)CT显示肝硬化样改变，但转氨酶正常且无其他肝硬化征象时，所有患者均应考虑肝脏结节再生性增生的可能性。对于早期与晚期乳腺癌患者，T-DM1剂量调整方案有所不同；早期或晚期乳腺癌患者若出现任何级别的肝脏结节再生性增生，均应终止T-DM1治疗。晚期乳腺癌患者若出现药物诱导肝损伤[血清ALT或AST>3×正常范围上限(upper limits of normal, ULN)且伴随总胆红素>2×ULN]，在排除了其他病因的情况下，应永久性终止治疗。

5. 消化道不良反应

恶心、呕吐和腹泻等消化系统不良反应在戈沙妥珠单抗治疗的患者中较为常见和严重。戈沙妥珠单抗相关的任何等级腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.0和8.0 d，≥3级腹泻分别为15和6 d。T-DXd和T-DM1也有胃肠道不良反应报告，严重程度相对较轻。

戈沙妥珠单抗说明书黑框警告提示严重腹泻的可能性，应监测并根据需要给予液体和电解质。开始治疗前推荐预先使用止吐剂。若无禁忌证，可以使用阿托品对任何严重程度的早发型腹泻进行预处理和控制。在出现迟发型腹泻时，应评估感染原因，若未发现其他诱因，立即使用洛哌丁胺，首次使用剂量为4 mg，以后每次腹泻发作使用2 mg，每天最多使用剂量为16 mg。腹泻缓解12 h后停用洛哌丁胺。对于腹泻不缓解的患者，如前述洛哌丁胺4 mg+2 mg，每2 h给予1次；24 h若无好转，改用奥曲肽100~150 mg，3次/d。重度腹泻应考虑住院。

6. 神经系统不良反应

周围神经病变包括周围神经细胞和纤维病变，临床表现及其严重程度与广泛的病理变化有关，可累及运动、感觉和自主神经纤维。周围神经病变并不都是可逆的，常见的症状包括麻木(感觉迟钝)和感觉异常，还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失。

目前尚缺乏有效的药物来预防或治疗化疗引起的神经病变，度洛西汀为唯一有循证依据用于痛性周围神经病变的药物，但疗效有限。基于临床经验，地塞米松预处理可能有助于减少神经病变的发生。制定治疗决策时，应衡量预期的获益/风险比。ADC治疗引起的周围神经病变处理可参考化疗引起的周围神经病变管理指南，对于无法耐受的神经病变和(或)功能损害，可考虑剂量延迟、减量、转换方案或终止ADC治疗。

7. 肌肉骨骼不良反应

T-DM1和戈沙妥组单抗均报告了不同类别与程度的骨骼肌肉疼痛、关节痛等，目前报告均为1~2级，无需特殊处理。若出现罕见的重症情况，可进行剂量调整和对症支持治疗。

8. 输液反应

T-DM1输液相关反应发生率为1.4%~1.6%，T-DXd为2.6%。输液反应常表现为潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等。应密切关注患者是否发生输液反应，尤其在第1次输注时。T-DM1和T-DXd首次输注时长应>90 min；若耐受良好，后续输注时长可>30 min。戈沙妥珠单抗首次输注时长应>3 h；若耐受良好，后续可保持在1~2 h。戈沙妥珠单抗输注期间以及结束后至少30 min应观察患者症状或体征。若出现输液反应，应减缓输液速度或暂停输液；若出现重度甚至危及生命的输液反应，应永久性停止治疗。

戈沙妥珠单抗每次输注前可预先使用退热药物、H1和H2受体阻断剂，有输液反应既往史的患者可使用糖皮质激素。另外，可采取两联(如地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂或NK1受体拮抗剂)或三联(在两联基础上，第3种药物可根据指征来选择)预处理方案。

已知对ADC任一药物成分发生过严重输液相关反应或超敏反应的患者，不应使用此药。

对于常见不良反应，通用的调整策略为：

以上为当前已批准ADC剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各个药物最新版本说明书进行减量或终止治疗。