肝癌免疫治疗

肝癌恶性程度和致死率较高，常被称为“癌中之王”。免疫治疗的问世为肝癌患者带来了曙光，与化疗和靶向治疗不同，免疫治疗以细胞为靶点，可增强抗肿瘤免疫反应，提高治疗客观缓解率（ORR），在肝癌系统治疗中发挥重要价值。2021年9月，全球首个且目前唯一一个针对亚洲肝癌患者二线治疗的III期研究KEYNOTE-394正式官宣获得阳性结果。近期，AACR 2022年会公布了一项纳入KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的荟萃分析结果[1]。鉴于此，医学界肿瘤频道邀请到了中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任陈敏山教授基于该荟萃分析结果进行了深入解读和分享。 荟萃分析提示帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌可带来生存获益 陈敏山教授谈道：“中国作为一个肝癌大国，肝癌患者约占全球的45%～50%，因此临床上也非常关注免疫治疗药物在肝癌中的疗效。为了更加精确地评估帕博利珠单抗对经治晚期肝癌患者的疗效，AACR公布的这项荟萃合并分析了KEYNOTE-394和KEYNOTE-240研究。 KEYNOTE-394研究是一项随机、双盲、III期临床试验，评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌亚洲患者。研究共入组453例患者，随机接受帕博利珠单抗（每三周一次静脉输注，最多35个周期）和最佳支持治疗，或安慰剂和最佳支持治疗。 KEYNOTE-240研究是一项随机、安慰剂对照、III期研究，评估先前接受索拉非尼治疗复发的晚期肝细胞癌患者应用帕博利珠单抗与最佳支持治疗的疗效与安全性。将符合条件的413例患者按2:1随机分配接受帕博利珠单抗 200mg+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗，每3周为一个周期，最多治疗35个周期或直至确认进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，总体人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为14.2个月vs12.5个月，HR值0.79，死亡风险降低21%，ORR分别为15.4% vs 2.8%。 在既往接受过索拉非尼治疗的人群中，中位OS分别为14.2个月vs12.5个月，HR为0.78，死亡风险降低22%。ORR分别为15.6%vs2.9%。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、ECOG PS评分、地域来源、大血管侵犯和甲胎蛋白（AFP）水平如何，帕博利珠单抗组均有OS、PFS和ORR的获益。基于此荟萃分析，帕博利珠单抗将有望尽快获得美国FDA 肝癌二线适应症的完全批准。同时，基于KEYNOTE-394结果，默沙东中国也已向CDE递交了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的审批，期待早日获批。也期待未来帕博利珠单抗在联合治疗中可以带来更多的惊喜，进一步延长肝癌患者的生存。” 中国人群研究数据指导国内肝癌人群用药，帕博利珠单抗助力国内患者延长生存 陈敏山教授分享道：“中国的肝癌患者病因多为乙肝病毒感染，与日本和欧美的肝癌患者存在差异。其次，大多数患者在初诊时已经处于中晚期。目前国内提倡基于中国人群的临床数据来评估药物的疗效和安全性，KEYNOTE-394研究则是基于亚洲人群特别是中国人群的临床试验，最终结果KEYNOTE-240研究也纳入了一部分亚洲患者，因此这项荟萃分析针对中国肝癌患者存在较大的临床指导意义。 KEYNOTE-394研究中，帕博利珠单抗作为目前全球首个且唯一一个单药用于晚期肝癌达到III期研究OS、PFS、ORR三大研究终点均为阳性的PD-1抑制剂，第一次强有力地证明了帕博利珠单抗单药用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌疗效具有疗效优势。KEYNOTE-394研究中，帕博利珠单抗组2年OS率达到了34.3%，相比安慰剂组24.9%提升显著，让我们看到了晚期肝癌长期生存的希望。 虽然此次荟萃分析进一步夯实了帕博利珠单抗单药对晚期肝癌有效的证据，但对于目前的临床应用而言，免疫单药还存在其局限性，联合依然是带来更大临床获益的主流方案。对于免疫单药，要选择合适的人群。除了一线治疗进展的患者以外，部分不耐受靶向药物的患者可以考虑采用帕博利珠单抗单药治疗。帕博利珠单抗单药安全性相对较为可控，对肝功能损害较小，有利于提高患者的依从性，带来长期的生存获益。” 帕博利珠单抗联合仑伐替尼获得临床实践广泛认可 陈敏山教授指出：“过去肝癌的药物匮乏，往往面临着‘无药可用’的困境，而如今新药不断涌出的时代，临床医生则需要针对不同的患者进行个体化的药物选择。首先，我们在进行临床药物选择的时候需要考虑药物的疗效。其次需要考虑药物的可及性，患者是否可以承担得起治疗的费用。随后我们需要考虑药物的安全性，药物的副作用可控也有利于提高患者的依从性，降低因治疗带来的死亡风险。 在临床的联合用药方面，近两年“武器”逐步丰富。当前已获批的方案有贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的AT组合，以及贝伐珠单抗联合信迪利单抗的双达组合。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案也在进一步探索中。目前临床上常用的帕博利珠单抗联合仑伐替尼在真实世界中无论是疗效或是安全性均较为良好。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐”组合作为目前唯一的两个单药都获得III期阳性结果的联合方案备受瞩目，我们期待“可乐”组合早日获批国内晚期肝癌一线治疗适应症。” 免疫联合治疗成为晚期肝癌诊疗大趋势 陈敏山教授分享道：“目前以免疫治疗为基础的联合用药是当前的研究热点，化疗联合靶向药物是最早在肝癌中探索联合用药的方案，但是疗效并不尽如人意。PD-1单抗出现以后，我们观察到其与靶向药物的联合具有显著的疗效优势，PD-1单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）也取得了显著的疗效。因此，免疫治疗目前无论是单药或是联合用药均为晚期肝癌带来了疗效突破。 目前免疫治疗已经不仅局限于单药治疗，双免联合也是目前肝癌领域探索的热点之一，但是从现阶段的疗效数据来看，并没有与目前的治疗方案拉开较大的差距，后续仍需要继续探索能带来进一步疗效突破的联合治疗方案。” 肝癌诊疗，早诊早治是关键 陈敏山教授谈道：“肝癌诊疗的关键还是在于早诊早治，‘全国肿瘤防治宣传周’近期正式落幕，我们针对肝癌的早诊早治也进行了相关的宣传。国内肝癌患者大部分初诊时已到晚期，这是由于患者疏于体检和筛查，许多患者为乙肝病毒感染者，属于肝癌高危人群，这类患者更应注意早期筛查，部分农村地区的乙肝感染者甚至没有进行相关的乙肝病毒筛查。我国存在约8600万乙肝人群，但是真正做到早筛早诊的患者却是极少数。 因此，我们建议新生儿需要接种乙肝疫苗，这对于降低肝癌风险具有较大的意义。除了乙肝以外，其他的肝癌风险因素也同时存在，这也提示我们，早期筛查、诊断十分关键。早期诊断的患者不仅可以大大降低诊疗所需的经济成本，而且疗效相对晚期也大大提高。” 专家简介   陈敏山 教授 中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任 中山大学肝癌研究所所长 中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员 中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员 广东省医学会肝癌分会前任主任委员 广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员 2013～2016年中国名医百强榜 2014年首届“中山大学名医” 2015年、2018年岭南名医 2017年首届“广东好医生”奖 2018年荣耀医生专科精英奖肝病奖项 中华医学会 外科学分会 肝脏外科学组委员 中华医学会 肝病学分会 肝癌学组委员 中华医学会 肿瘤学分会 肝癌学组委员 专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。　   参考文献： [1]R.S.Finn,K.Gu,X.Chen,et […]

文章来源：国际肝胆资讯   随着肝癌系统治疗的发展，各类药物轮番上市，既往研究已经表明，肝癌患者接受靶向治疗出现不良反应与更好的长期生存相关：使用瑞戈非尼引起不良反应的患者，OS延长8个月；使用索拉非尼出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。近年来，免疫治疗兴起，免疫相关不良反应也成了患者长期关注的一个问题，“不良反应越大，疗效越好”这一言论是否也适用于肝癌的免疫治疗呢？   免疫治疗整体生存与不良反应成正比？ 在今年的ASCO会议上，公布了一项回顾性研究，研究结果显示，免疫治疗出现不良反应的患者更易获得长生存。   在一项多机构队列研究中，357例HCC患者中，274例(77%)患者为BCLC C期，大多数患者采用ICI单药治疗(n = 304, 85%)，其中146例(41%)报道了治疗相关不良反应（trAE）。研究发现，>2级的治疗相关不良反应（trAE2）的发生与更长的OS(23.3个月 vs 12.2个月)和无进展生存期(8.6个月 vs 3.7个月)相关。在调整了病毒病因、性别、是否存在肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单/联合治疗)和是否接受皮质类固醇治疗后，trAE2被证实是改善OS (HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和无进展生存期(HR 0.51;95%CI:0.35-0.74) 的预测因子。trAE2与ICI较高的ORR相关(27% vs 16%)。   trAe2与患者OS和PFS的相关性也在FDA数据集中得到验证。其与PFS改善相关(HR 0.59;95%CI:0.39-0.87)；对FDA数据集中的肿瘤反应和治疗时间进行调整后的分析进一步证实了其与更长PFS的相关性(HR 0.67;95%CI: 0.47-0.94)。   肝癌患者免疫治疗不良反应越大，总生存期越长 除了在ASCO年会上公布的这项研究外，既往由V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析发表在《临床肿瘤学杂志JCO》杂志上，分析了使用PD-1/ PD-L1抗体的获益和不良反应之间的关系。   这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验，总计1747名接受PD-1/PD-L1（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗单抗、O药、K药、Avelumab）抗体的实体瘤患者，包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗，也包括一线直接使用PD-1治疗的患者。   1、免疫起效的患者，不良反应发生率越高 不良反应发生率：起效组 VS 无效组为64% vs 34%。PD-1起效患者，28%发生了免疫性炎症，有11%需要局部使用激素处理副作用；PD-1无效患者，12%发生了免疫性炎症，2%需要局部使用激素处理副作用。由此可见使用PD-1起效的患者产生不良反应的概率和严重性远大于无效患者，但也不是无不良反应就是无效。   2、不良反应越大的患者，OS越长 在排除了影响因素后，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了57% (95% CI, 0.43-0.66)，OS延长明显。     3、因不良反应使用激素并不会影响OS 研究还发现，局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者，并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。   综上所述，大家如果使用免疫药物产生不良反应也不要惊慌，很大程度上说明这个药物对您的病情有帮助。出现不良反应时要积极和主治医师沟通，根据自身不良反应的等级进行观察、减量和停药等处理，也不必担心使用激素会影响免疫治疗效果。   […]