肿瘤免疫

1 TGF-β及其受体抑制剂全球药物开发 当前，TGF-β及其受体抑制剂的开发，最高阶段为获批上市，但仅有1个品种，为TGF-β抑制剂，即luspatercept，是一种融合蛋白，获批适应症为用于治疗输血依赖性β地中海贫血和骨髓增生异常综合症。   图1.1 luspatercept获批上市的首个适应症 （图片源：FDA官网）   除融合蛋白外，大分子药物还有单抗、双抗品种，如Fresolimumab、SAR439459、M7824。   受体小分子药物，为当下开发热点，全球已有十余个品种进入到临床开发，最高阶段为临床III期；国内有制药公司开发品种也已进入到临床阶段，分别为劲方医药的GFH018和上海璎黎的YL-13027。 2 劲方医药/GFH018 &上海璎黎/YL-13027 据官网报道，劲方医药自2017年成立以来，首个自主研发的转化生长因子-β受体1抑制剂已进入全球多中心Ib/II期临床试验，在多个PD-1抑制剂响应率偏低的实体瘤治疗领域应用前景广阔；公司第二个在研新药细胞周期依赖性蛋白激酶-9抑制剂也已获得中、美两国临床试验许可，将开启公司首个全球多中心临床研究；公司第三个在研新药受体相互作用蛋白激酶1抑制剂已于去年在澳大利亚提交临床试验申报，并开始首次人体试验；公司第四个在研新药KRAS G12C抑制剂于今年进入多中心I/II期临床试验阶段。   2021年10月，劲方医药宣布其自主研发的TGF-β R1抑制剂GFH018已进入全球多中心Ib/II期临床研究，将针对晚期实体瘤患者开展GFH018片剂与特瑞普利单抗（toripalimab）的联合用药试验。目前，首例转移性乙状结肠腺癌患者已在澳大利亚珀斯完成首次给药；同时，公司近日已获得中国台湾地区食品药物管理部门签发的Ib/II期联合用药临床试验许可。 图2.1 劲方医药进入临床阶段的品种 （图片源：http://www.genfleet.com/science） 官网报道，上海璎黎药业有限公司于2011年成立，致力于临床未满足药物的研发并专注于研发用于癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病治疗的具有自主知识产权的化学小分子创新药物。   2019年3月，上海璎黎药业有限公司自主研发的免疫抗肿瘤新药YL-13027 Ⅰ期临床试验在上海市东方医院正式启动；YL-13027是一种新型的转化生长因子-β受体1（TGF-βR1）抑制剂，主要用于肝癌等实体瘤适应症以及多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的治疗。 图2.2 上海璎黎药业进入临床阶段的品种 （http://www.yl-pharma.com/pipeline/） 3 国内TGF-β及其受体抑制剂专利申请统计 通过对TGF-β（及ALK-5）抑制剂等关键词的搜索，总体数据如下。   1）通过搜索TGF-β抑制剂，并对搜索结果进行进一步的筛选，专利申请时间可追溯到2001年，专利权人主要有住友制药株式会社、西奥斯公司、里格尔药品股份有限公司、百时美施贵宝公司、佐马技术有限公司、上海恒瑞医药有限公司、华中科技大学、广州噢斯荣医药技术有限公司、UAB研究基金会&南方研究院等；   2）通过搜索ALK5抑制剂，并对搜索结果进行筛选，专利申请时间可追溯到2005年，专利权人主要有大正制药株式会社、先灵－普劳有限公司、诺华股份有限公司、诺瓦提斯公司、中国科学院广州生物医药与健康研究院、韩美药品株式会社、上海璎黎药业有限公司、辛瑟斯治疗股份有限公司、西奈山伊坎医学院、赛途公司、株式会社片冈制作所、南京医科大学附属口腔医院、施万生物制药研发IP有限责任公司、奈可萨斯医药有限公司、大日本住友制药肿瘤公司、上海交通大学等。 4 国内重点化合物专利介绍 由于TGF-β受体小分子抑制剂为当前研发热点，将上述已公开的专利申请进行进一步筛选，笔者认为，国内药企恒瑞医药、上海璎黎的专利申请可细读。   ➢ 恒瑞医药   恒瑞医药，TGF-β相关的化合物专利最早的申请号为“201780016849.X”，申请日为2017.10.13，共有19项权利要求，专利共105页，其中权利要求9主要保护了近93个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了TGFβRI激酶ALK5活性抑制的IC50的测定、对VEGFR2激酶活性的的抑制作用的测定、对p38α激酶活性的抑制作用的测定、对NIH3T3细胞增殖的抑制测定、对TGFβRI的Smad信号通路的抑制活性的测定，以及药代动力学评价。 图4.1.1 专利申请号“201780016849.X”部分化合物 恒瑞医药另一件有关TGF-β的化合物专利申请号为“201711111958.8”，申请日为2017.11.13，共有16项权利要求，专利共92页，其中权利要求7主要保护了近55个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了如申请号“201780016849.X”相同的项目。 图4.1.2 专利申请号“201711111958.8”部分化合物 ➢ 上海璎黎   上海璎黎药业，TGF-β相关的化合物专利最早的申请号为“201710547913.9”，申请日为2017.07.06，共有11项权利要求，专利共66页，其中权利要求5主要保护了近70个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了ALK5酶活性抑制IC50评价实验。 图4.2.1 专利申请号“201710547913.9”部分化合物 […]

文章来源：医世象   2021年6月22日，国家药品监督管理局正式批准了罗氏肿瘤免疫创新药物泰圣奇®（英文名：Tecentriq® 通用名：阿替利珠单抗）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   阿替利珠单抗是一种用于肿瘤免疫治疗的创新单克隆抗体。与专门针对PD-1的肿瘤免疫疗法不同，其通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合，阻碍PD-L1与PD-1、B7.1受体结合，激活T细胞，促使人体免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。 该适应症的获批主要依据IMpower132研究的全球以及中国列队的结果。IMpower132是一项全球多中心、开放队列、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合化疗，对比单纯化疗一线治疗EGFR/ALK阴性、转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。 在IMpower132研究全球入组的578例患者中，与化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗组根据RECIST v1.1研究者评估的无进展生存时间（PFS）（INV-PFS）获得具有统计学意义和临床意义的改善（中位PFS：7.6 vs. 5.2个月；HR = 0.60，95% CI [0.49, 0.72]）。在亚裔人群中阿替利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组的中位PFS分别为10.2个月和5.3个月（HR=0.42）。IMpower132研究中国队列共纳入163例患者。   02和记黄埔沃瑞沙：非小细胞肺癌 近日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准和记黄埔医药（上海）有限公司申报的1类创新药赛沃替尼片（商品名：沃瑞沙/ORPATHYS）上市。该药为我国拥有自主知识产权的创新药，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 赛沃替尼（Savolitinib）可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。 6月21日，发表在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）上，研究揭示了赛沃替尼在肺肉瘤样癌和其他非小细胞肺癌 (NSCLC) 等亚型MET ex14跳跃突变阳性（MET ex14 阳性）患者中的活性和安全性。 数据显示：2016年11月8日至2020年8月3日，共有70例具有MET ex14跳跃突变的患者入组接受赛沃替尼治疗。中位随访17.6个月的数据显示：在肿瘤可评估的61例患者中，客观缓解率（ORR）为49.2%,（36.1-62.3；61 名患者中的 30 名），对治疗有反应的患者均为部分缓解；疾病控制率（DCR）为93.4%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。 研究表明，在MET ex14跳跃突变的肺肉瘤样癌及其他NSCLC患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的客观缓解率，具有良好的有效性及安全性；而且无论病理亚型和既往治疗如何，都观察到了相似的肿瘤缓解。   03百济神州百泽安®：非小细胞肺癌&肝癌 国家药品监督管理局 （NMPA）已批准其抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。同时，NMPA已附条件批准百泽安®用于治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 百泽安®（替雷利珠单抗注射液）是一款人源化 lgG4 抗程序性死亡受体 1（PD-1）单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的 Fcγ受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的 Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤 T 细胞，从而降低了 PD-1 抗体的抗肿瘤活性。   此次百泽安®获批用于晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗是基于一项3期临床试验的结果，即对比百泽安®联合培美曲塞和铂类化疗（卡铂或顺铂）和仅使用培美曲塞和铂类化疗作为IIIB期和IV期非鳞状NSCLC患者的一线治疗（NCT03663205）。该试验在国内入组了334例患者，以2：1的比例随机分配至百泽安®联合化疗组或化疗组。如2020年4月公司宣布的消息，该项试验在计划的期中分析中，经独立审查委员会（IRC）评估达到无进展生存期（PFS）具有统计学显著性提高这一主要终点。百泽安®联合化疗的安全性数据与各组已知风险相符，未发现新的安全性警示。 此项附条件获批基于百泽安®用于治疗至少经过一种全身治疗的 HCC […]