肿瘤微环境

对于癌症患者来说，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗被寄予厚望，尤其是没有检测到驱动基因突变从而没有靶向药可用的癌症患者。对这类患者而言，免疫治疗似乎是他们最后的希望，如果免疫治疗无法有效发挥作用，那么只能依赖传统的化疗和放疗等，患者的预后可能就不太理想。 在网上搜索时，人们会看到各种标题党式的文章，声称已经找到了免疫治疗奏效的秘诀，宣称某种方法非常有效等。然而，这些结论往往都是相对片面的。最近，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发布了一项研究，该研究表明人体免疫T细胞存在多种状态，在某些状态下，它们无法有效杀死癌细胞。 多种癌症的T细胞图谱揭示了肿瘤微环境的复杂 该研究包括16种癌症类型和多种RNA测序数据的集合，绘制了迄今最详尽的肿瘤微环境中T细胞异质性图谱。该图谱能揭示这些免疫细胞的表型状态及其相对比例，这些比例对免疫治疗的有效性具有重大影响。 此外，研究揭示了一种以前未被描述过的T细胞应激反应状态（TSTR）。这些T细胞在早期的研究中常被忽视，但实际上它们构成了一个独立的群体，就像压力过大的人工作效率下降一样，这些压力过大的免疫细胞的抗癌能力降低了。 “躺平的”免疫细胞 看看研究的图示，尽管它看起来很美，但这并不是世界名画。这是肿瘤微环境中免疫T细胞的高分辨率空间分析图像，其中处于应激反应状态的T细胞用白点标记。这意味着压力过大的免疫T细胞数量相当多。这些TSTR细胞的特征是热休克蛋白高度表达。那些对免疫治疗没有反应的癌症患者，其CD4+和CD8+ T细胞中，这些压力过大的T细胞比例显著提高，这意味着这些T细胞可能是造成免疫疗法无效的重要因素。 我们输注PD-1/PD-L1抑制剂，有时还得结合化疗并承受其不良反应，都是希望治疗能产生效果。然而，影响免疫治疗起效的因素繁多。通过上述讨论，我们了解到肿瘤病灶中的免疫细胞是多样的，这种多样性可能推动了肿瘤的发展，或影响了患者对免疫治疗的应答。 比如，这些“压力过大”免疫T细胞，就像是流行词汇“躺平”一样，从击杀癌细胞的主力军变成了摸鱼捣乱的角色。但目前我们还不清楚这些免疫细胞为何“躺平”，以及这些“躺平”的免疫T细胞如何与其他细胞交流，影响整体治疗效果。这些研究的进展将为癌症治疗带来新的启示。 讨论和分析 在这里要提醒大家，对治疗不要钻牛角尖，不要过于执着于特定的治疗方式，比如常常懊恼：“为何他人用药有效，而我无效？”治疗效果是多种因素相互作用的结果，如果一条道路走不通，我们可以考虑其他的治疗方法，比如参加新药的临床试验，或许过一段时间后，肿瘤病灶的微环境发生改变，您再进行免疫治疗可能会产生惊人的效果。 对于恶性肿瘤的治疗，没有什么是绝对的，现在无效的药物未来可能会起效，因为那些“躺平”的免疫细胞也许会再次振作起来。 . 参考文献： Linghua Wang, et al., Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance, Nature Medicine (2023).

肺癌里，80%是非小细胞肺癌。过去十年里，靶向药和免疫治疗的出现显著延长了肺癌患者的生存时间。其中，非小细胞肺腺癌有大约一半可以使用EGFR靶向药治疗。如果没有靶向药的治疗机会，患者可以选择免疫治疗，这样也可以显著控制疾病和提高患者的生存率。 但是，使用免疫治疗需要检测一些相关指标，其中PD-L1蛋白表达是其中之一，但是基于这个指标预测免疫治疗疗效并非很准确。癌度的上一篇文章就讲过，只有PD-L1的TPS评分大于80%时，单独使用免疫治疗才能获益显著。 基因突变和肿瘤微环境 免疫微环境是指肿瘤周围的免疫细胞和其他细胞的组成和状态。在肿瘤微环境中，免疫细胞可以被肿瘤细胞操纵，从而抑制它们的免疫功能。越来越多的证据表明，肿瘤微环境对患者是否对免疫治疗应答起到重要作用。但是，如何评估肿瘤微环境是一个复杂的问题，因为肿瘤病灶中有多种类型的细胞，包括癌细胞和免疫细胞。 人们发现，EGFR基因突变肺癌的肿瘤微环境里缺乏细胞毒性T细胞；CDKN2A基因突变的肿瘤中，肿瘤免疫炎性途径仅仅是弱表达。因此，基因突变在一定程度上可以预测免疫治疗的疗效。 今天癌度给大家解读的研究报道，是关于肺癌里的另一个基因突变：STK11基因突变。肺癌患者肿瘤里如果存在这种基因突变，会对免疫治疗疗效产生什么样的影响？ STK11基因突变影响免疫治疗 研究者选择研究STK11基因是基于之前的研究成果。共19名尚未接受任何治疗的IA期至IIIB期肺癌患者参加了研究，他们携带KRAS基因突变或者ERBB2（HER2）基因突变。此外，研究者还检测了这些患者肿瘤组织中500个基因的突变情况。 研究结果显示，这些患者的肿瘤病灶具有显著的异质性，而肿瘤病灶内PD-L1的表达异质性较小。换句话说，如果对一个肿瘤病灶的不同部位进行穿刺，检测到的PD-L1表达情况差不多。然而，一个有趣的发现是，STK11基因突变与肿瘤的免疫微环境的“热”或“冷”有关。 冷的免疫微环境是指肿瘤周围免疫细胞数量较少，且这些细胞的活性较低，无法有效地攻击肿瘤细胞。如果STK11基因发生突变，患者的肿瘤病灶更有可能属于冷的免疫微环境，这可能导致免疫治疗效果不佳，并使肿瘤对免疫治疗产生逃逸现象。 至于基因检测套餐里的其他基因，如KRAS、TP53、LRP1B、MTOR、U2AF1等则与肿瘤免疫微环境的“热”或者“冷”无关。 讨论和启示 总体来说，这项发表在《肺癌》期刊上的研究值得我们关注。但是，如果患者没有靶向药治疗的机会，只能选择免疫治疗。这种情况下如果存在STK11基因突变，应该怎么办？难道就不能使用免疫治疗了吗？ 这其实这并不是绝对的。我们可以通过适当结合其他治疗方式来改善肿瘤的免疫微环境，例如联合应用抗血管生成靶向药、化疗、放疗等治疗方法，这样有可能改善肿瘤的微环境，增加肿瘤免疫治疗起效的概率。 如果患者没有机会接受靶向药治疗，免疫治疗是至关重要的选择。否则，仅依靠单独的化疗或放疗等传统治疗方法，很难控制癌症，实现长期生存。 参考文献： H. Goldschmid, et al., Spatial profiling of the microenvironment reveals low intratumoral heterogeneity and STK11-associated immune evasion in therapy-naïve lung adenocarcinomas, Lung Cancer (2023)

正如环境对一个人的影响很大，肿瘤微环境（TME）对肿瘤生长、代谢、转移等有非常重要的影响，甚至影响抗癌药物的治疗效果。近年来针对肿瘤微环境中组分进行肿瘤治疗的研究也逐渐增多。下面就让小编带您认识一下复杂多变的肿瘤微环境，以及如何靶向肿瘤微环境进行抗癌治疗。 肿瘤微环境里的“家庭成员” 肿瘤微环境非常复杂，包含多种细胞和组分。 1） 免疫细胞：T、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、中性粒细胞、髓系来源抑制性细胞（MDSC）等。 2） 基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAF）、周细胞、间充质基质细胞等。 3） 细胞外基质（ECM）和其他分泌分子：生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外小泡（EV）等。 4） 血液和淋巴血管网。 肿瘤常常利用微环境里的细胞和分子，维持一个免疫抑制性微环境，让免疫系统没法消灭它们。要消灭肿瘤细胞，常常得从肿瘤微环境着手。 图1. 肿瘤微环境里的“家庭成员” 靶向肿瘤微环境的各个组分 ——“分而治之” 肿瘤微环境中不同的细胞亚群具有不同的功能，通过多种机制影响肿瘤发展。靶向不同的细胞亚群就需要采取多样的策略，将免疫抑制的微环境转变为不利于肿瘤生长的微环境，控制肿瘤的生长。 一. T细胞 T细胞，特别是杀手T细胞，可谓是抗肿瘤免疫的中流砥柱。目前靶向T细胞的免疫治疗有两种途径，一是通过抑制免疫检查点增强T细胞的抗肿瘤能力，也就是常被提及的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂疗法，二是通过强化和改造T细胞(嵌合抗原受体CAR-T，或者T细胞受体的基因编辑)来增强其抗肿瘤作用。今天我们主要介绍第一种途径。 1) PD-1/PD-L1抑制剂。这可能是大家最为熟知的免疫疗法。PD-1本是杀手T细胞的“刹车”机制，杀手太厉害，不能不受管制，以免误伤自身。而正是这一点被狡猾的肿瘤细胞利用：杀手T细胞本来接到指令，准备执行任务；但肿瘤细胞用自己的PD-L1去结合T细胞表面的PD-1，将之“封印”。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除杀手细胞的封印，好让它们重新执行任务，消灭肿瘤细胞。 图2. PD-1/PD-L1抑制剂作用机制 目前多款PD-1/PD-L1抑制剂药物都已经被批准用于临床治疗。 2) CTLA4抑制剂是另一增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力的途径。利用单克隆抗体ipilimumab进行CTLA4阻断，在近2000例的临床试验中能够使癌症病人受益，尤其是黑色素瘤病人。 3) 其他靶点。除了PD1/PD-L1/ CTLA4，还有很多免疫靶点，抑制它们可以激活T细胞，帮助杀伤肿瘤，比如LAG3、TIM3、TIGIT等，它们的高表达都与较差的预后有关。相关的抑制剂也都在研发中，不少早期临床试验显示出不错的效果。 二. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 巨噬细胞是我们身体的清道夫，可以吞噬和清除细胞碎片，维持组织稳态和抵御感染。而在肿瘤微环境中，巨噬细胞常常会“黑化”，帮助肿瘤生长和转移，逃避杀手细胞的追杀。这种“黑化”的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 临床数据显示，TAMs越多，通常病人预后越差，并且TAMs和治疗耐药性也有关系。这表明TAMs可作为预后生物标志物和治疗靶点。 目前靶向TAMs的药物主要是清除肿瘤微环境中的TAMs，或者阻断TAMs的抑制性功能。事实上，巨噬细胞的靶向治疗不仅能够阻断TAM对癌细胞的帮助，而且可以增加向杀手T细胞的抗原呈递，从而增强抗肿瘤效力。 巨噬细胞的靶向治疗研究包括： 1）CSF1R抑制剂，删除TME中的TAMs和/或改变其功能； 2）CCL2或CCR2抑制剂，阻断单核细胞向TME的招募，减少TAMs的数量； 3）CD47/SIRPα复合物拮抗剂，抑制CD47介导的“不要吃我”信号，增强TAM对癌症细胞的吞噬作用； 4）共刺激分子如CD40，TAMs上表达的CD40是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要调节分子，添加CD40可增强T细胞的激活； 5）蛋白PI3Kγ和TREM2的抑制剂，PI3Kγ和TREM2都是TAMs发挥免疫抑制功能的重要调节因子，抑制它们可让TAMs停止“黑化”。 三. 树突状细胞 树突状细胞是免疫系统的信号兵兼教练，可以摄取和处理肿瘤或者病原体等抗原，将抗原递呈给T细胞，并且激活它们。 树突状细胞能帮助诱导出较强的持久性抗肿瘤免疫： 1）在淋巴器官和非淋巴器官之间的迁移能力； 2）交叉呈递肿瘤相关抗原给杀手T细胞，增强抗肿瘤效应； 3）释放趋化因子和细胞因子，调控整体的免疫反应和T细胞招募。 事实上，肿瘤微环境中树突状细胞增加与卵巢癌、肺癌和乳腺癌病人较好的预后具有相关性。所以，树突状细胞可作为令人期待的肿瘤免疫治疗靶点。不过，肿瘤也通过多种机制干扰树突状细胞的功能。 目前靶向树突状细胞的研究旨在增加肿瘤内树突状细胞数量，并恢复其功能。 目前的策略有： 1）使用FLT3L诱导树突状细胞在体内的扩增和存活。FLT3L对树突状细胞的分化和存活是必需的。 2）通过GM-CSF调控树突状细胞的活性，GM-CSF可促进树突状细胞的增殖、成熟和存活。 3）通过树突状细胞疫苗，强化对肿瘤抗原的呈递能力，促进T细胞和NK细胞的招募，从而强化抗肿瘤免疫。 四. 靶向肿瘤相关的间质细胞和血管系统 肿瘤里细胞过度增殖，需要额外的血管来运输氧气和营养，因此可以通过抗血管生成药物靶向肿瘤血管系统来抗癌，比如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、阿帕替尼和安罗替尼等。 细胞外基质由多种大分子组成，包括胶原、糖蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白和蛋白多糖，它们由细胞分泌到细胞外空间。与健康组织相比，肿瘤的细胞外基质的覆盖度、密度和硬度都增加了。肿瘤的细胞外基质不仅为肿瘤生长提供结构上的支撑，而且能调控肿瘤和微环境内的各种细胞，例如，组织内硬度的增加可促进肿瘤细胞的转化，与肿瘤的侵袭和转移有关。相关的靶向药物主要是降解细胞外基质（例如胶原酶或透明质酸酶），或者抑制细胞外基质的合成关键因子（抑制LOX酶）。 总结 肿瘤微环境的靶向治疗一直被认为是非常有前景的抗癌策略。靶向血管系统的药物、免疫检查点抑制剂和T细胞治疗的临床获批让很多病人受益。但是肿瘤微环境因为其复杂和多变性，单一靶向或不足以控制肿瘤的进展，多种方法的联合治疗能够发挥出更好的治疗效果，从而让更多的病人受益。加入癌度App，同病友交流，获取最新抗癌进展。 […]