舒格利单抗

据国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约82.8万，占新发癌症总数的24.6%，每年死亡病例约65.7万，占所有癌症死亡人数的29.71%［1］。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的80%以上［2］。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日，共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注：NMPA：中国国家药品监督管理局；FDA：美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗（可瑞达） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。   NMPA：单药一线治疗肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC（包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者）。   FDA：联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA：单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗（欧狄沃）   NMPA：用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法（O+Y组合），用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1（≥1%）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 与Yervoy的组合疗法，联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗（泰圣奇）   NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   FDA：用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 FDA：联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA：含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab（Libtayo） FDA：用于单药一线治疗PD-L1表达＞50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗（艾瑞卡） NMPA：联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA：联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗（达伯舒） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

一线适应症 一线适应症涉及9个癌肿，分别是： 1）非小细胞肺癌：共5款PDX获批晚期一线（鳞癌和非鳞）治疗，分别是 PD-1 4款 (K药、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗） PD-L1 1款（舒格利单抗） T药虽仅获批NSCLC非鳞一线，但独拥NSCLC辅助治疗适应症，而I药则独拥NSCLC巩固治疗，独孤求败！ 2）小细胞肺癌：共2款（PD-L1：T药、I药），尽是进口PD-L1的天下，但国产的PD-1斯鲁利单抗注册三期达到终点，期望年内获批。 3）肝癌：共2款（T药和信迪利单抗），一线联合方案霸屏，Ibrave150的优效头对头研究可以吹嘘好一阵了，但肝癌今年最震撼的估计是君实辅助治疗数据的读出。 4）食管鳞癌：共2款（K药和卡瑞利珠单抗），其余三小强虎视眈眈，就在27日百济的食管癌一线研究也达到主要终点，不用想，又是新一波内卷的开始。 5）胃或胃食管连接部腺癌：共1款（O药），这里需要表扬下信达，国产里唯一率先达到终点的PD-1，打破垄断在即。 6）头颈鳞癌：共1款（k药），似乎国产PDX没什么布局。 7）结直肠癌：共1款（ K药），其实是借助了MSI-H的东风，希望未来去掉Biomarker，踏踏实实的攻破结直肠癌。 8）鼻咽癌：共2款（特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗），广东癌，中国癌中国治，仅有国产PD-1在列，百济的三期数据也紧随其后。 9）非上皮样恶性胸膜间皮瘤：共1款（O药），no comments  二线及以后适应症 不做详细点评了，个别拎出来说一说： 1）非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌：大癌种一线都快玩烂了，不要再跑后线了，赶紧往前跑吧，什么辅助新辅助的。 2）鼻咽癌：不出意外三个国产PD-1占领这个领域，癌种不大，就别扎堆了，这三家玩三国就好了。 3）霍奇金淋巴瘤：批了5款，打桌麻将都富余一个，国内都13种PDX了，估计后续无法再靠这个小癌种获批上市了。 4）黑色素瘤：国产进口各一款，二线都批了快四年了，两位大佬赶紧往一线走啊，人群少也需要药的。 5）尿路上皮癌：国人似乎对于泌尿系肿瘤不感冒，就两款国产PD1画了个楚汉边界，目前就看谁的一线首先进咸阳。 6）MSI-H/dMMR 实体瘤：共3款，也是个走捷径的绿色通道，目前还能斗地主，三缺一，后续别再以这种适应症上市了。   2022年新增适应症 22年到现在都快5个月了，就斯鲁利单抗一个产品获批，适应症也就批了5个。 看样子经过了2021年PDX的内卷高光时刻侯，上市速度也乏力了，就目前在申请适应症看，下半年将是另一高潮的到来，都是大适应症啊。 1）斯鲁利单抗：2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤适应症 2）替雷利珠单抗3个二线适应症：     2022年1月NSCLC二线     2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤2线     2022年4月食管鳞癌二线 3）T药：2022年3月NSCLC辅助治疗适应症（高光啊）   未来谁能逐鹿群雄 ，需要头对头还是选择双抗三抗N抗？ 赛道如何？还得反复总结，才能引领创新新格局！    

很多肿瘤患者都会找到相应的患者群，面对相同经历，很多话题说起来更加“感同身受”，能够很好的倾诉。但肺CA群往往“沉闷”。 我国2003-2015年的一项统计显示，乳腺癌患者五年生存率可达到82%；结直肠癌为56.9%；食管癌和胃癌分别为30.3%和35.1%；肺癌仅仅是19.7%，属于发病率高，临床治愈率很低。 如何更好的延长肺癌患者总生存期（OS）呢？靶向和PD-1免疫治疗看到一些曙光。国内肺癌免疫治疗从2018年的纳武利尤单抗（欧狄沃）获批二线治疗鳞状非小细胞肺癌开始。随后包括阿特珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等相继获批。如此多的免疫治疗药物对肺癌治疗效果如何呢？小编整理了今年各项试验的数据帮助大家辨别下。 免疫单药与化疗单药（多西他赛）二线治疗效果对比 化疗药物单药与PD-1药物单药对比试验结果，是免疫治疗进入非小细胞肺癌的最早的“入门”试验，截止到目前已有四种药物与多西他赛的对比试验。 纳武利尤单抗Checkmate017 和Checkmate057试验 这两项是针对非小细胞肺鳞癌与非小细胞肺非鳞癌与多西他赛的对比试验。 非小细胞鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距明显，分别是12.3%和3.6%。 非小细胞非鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距进一步扩大到14%和2.1%。 无论PD-L1表达如何，都可保证患者在总生存期方面获益。 在一项针对国内患者群体的Checkmate-078试验，与化疗药物对比。三年随访数据结果，生存率从12%提升到19% RATIONAL-303是国产PD-1药物替雷利珠单抗在非小细胞肺癌中的试验，目前试验已经有了二年生存期的结果是近40%。 OAK研究是PD-L1药物阿替利珠单抗，目前看到应用于二线治疗时的患者四年总生存率可达到15.5%。 KEYNOTE-010是帕博利珠单抗的一项研究，这里的数据比较早，分为PD-L1高表达（≥50%）和PD-L1低表达的（1%-49%）两种情况，其中高表达时的三年总生存率达到34.5%，而低表达时为22.9%。 免疫单药与化疗单药一线治疗效果对比 PD-1免疫治疗在取得二线治疗优势后，开始向一线治疗渗透。 首先获批的是帕博利珠单抗 KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项试验因总生存期方面优势明显获得批准 KEYNOTE-024试验显示经帕博利珠单抗治疗的患者，在PD-L1高表达（≥50%）的人群中的五年生存率达到31.9%，而接受化疗的患者只有16.3%，几乎翻倍。 在KEYNOTE-042 试验中，将患者的PD-L1表达细分为三组，结果免疫组全面高于化疗组的中位总生存期，且与PD-L1表达正相关。 再来看下阿替利珠单抗Impower-110  与西米普利单抗的Empower-lung1研究 Impower-110显示在PD-L1高表达人群，阿替利珠单抗在PD-L1高表达的患者群体中，中位OS达到20.2个月，而使用化疗对照的患者，中位OS只有13.1个月。 Empower-lung1同样选择PD-L1高表达的人群，西米普利单抗的中位总生存期(OS)为22个月，化疗是14个月。 免疫单药一线治疗非小细胞肺癌，PD-L1高表达的患者获益更明显 免疫联合化疗一线治疗效果   PD-1免疫单药一线治疗非小细胞肺癌如何进一步提升患者的生存期呢？比较经典的联合治疗方案是一个成熟的思路。 仍是帕博利珠单抗，KEYNOTE189 和KEYNOTE407试验 在KEYNOTE189试验中，帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药对比。 2年总生存率分别为45.7%和27.3%。 KEYNOTE407试验包括针对中国非小细胞肺鳞癌患者做的扩展研究。采用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇进行对比。 结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月。 两项国产免疫治疗药物Camel-sq 和GEMSTONE-302试验结果 Camel-sq是卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇的对照试验，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达到27.4个月，化疗组是15.5个月。联合治疗延长生存期近1年，3年的总生存OS率是42.8%。 GEMSTONE-302是舒格利单抗加卡铂和紫杉醇与安慰剂加卡铂和紫杉醇针对非小细胞鳞癌；以及舒格利单抗加卡铂和培美曲塞与安慰剂加卡铂和培美曲塞针对非小细胞非鳞癌分别进行对比。 截止到2020年，OS数据尚未成熟，但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益。 阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的 Impower-130和Impower-132试验 Impower130是阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇对比，结果是中位OS18.6月vs13.9月。 Impower132是阿替利珠单抗+铂类+培美曲塞与安慰剂+铂类+培美曲塞进行对比。这组对比的结果是中位OS分别是18.1个月vs13.6个月。 Choice-01试验和Orient-11试验结果 Choice-01试验是特锐普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗的到2020年公布数据时显示，中位 OS，特瑞普利单抗组尚未达到，而安慰剂为17.1个月。 Orient-11是信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类，截至去年初公布的数据显示，中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月。 PD-1与CTLA-4双免疫联合治疗 […]

要点提示 The Lancet Oncology：舒格利单抗可用于接受同步或序贯放化疗NSCLC患者的巩固治疗 The Lancet Oncology：舒格利单抗联合化疗可进一步延长转移性NSCLC患者生存获益 新药：Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）新适应证上市申请获FDA优先审评资格 新药：Aurora A抑制剂在美获批临床 01 The Lancet Oncology：舒格利单抗可用于接受同步或序贯放化疗NSCLC患者的巩固治疗 有相当多不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者不能耐受化疗，更无法接受同步放化疗，因此临床对于此类患者通常采取序贯放化疗的治疗策略。GEMSTONE-301研究探索了PD-L1单抗——舒格利单抗用于治疗经同步或序贯放化疗后疾病出现进展的Ⅲ期NSCLC患者的疗效及安全性。   研究纳入了国内50家医院或研究中心的564名患者，经筛选其中381名患者符合入组条件。患者按2：1的比例随机分配接受24个月舒格利单抗（1200 mg Q3W iv）或安慰剂治疗。经过中位时间13.7个月（IQR 7.1–18.4）的随访后，研究数据显示，舒格利单抗组患者经盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）明显长于安慰剂组[9.0个月（95%CI 8.1–14.1）vs. 5.8个月（95%CI 4.2-6.6）]。舒格利单抗组与安慰剂组中分别有22名（9%）与7名（6%）患者发生3级或4级治疗相关不良事件。同时， 舒格利单抗组报告了4例出现治疗相关死亡事件。   该研究表明，舒格利单抗可用于经同步或序贯放化疗后疾病出现进展的Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗。 02 The Lancet Oncology：舒格利单抗联合化疗可进一步延长转移性NSCLC患者生存获益 PD-1抑制剂联合化疗已被证明是转移性NSCLC患者有效的一线治疗方案之一，然而PD-L1抑制剂联合化疗对于鳞状或非鳞状NSCLC的疗效获益尚缺乏强有力的数据支持。GEMSTONE-302是一项测评舒格利单抗联合化疗对转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。   研究纳入了国内35家医院和学术研究中心的846名Ⅳ期鳞状或非鳞状，无EGFR敏感性突变或ALK、ROS1、RET融合NSCLC患者，经评估最终479名患者入组。患者按2：1的比例随机分配接受舒格利单抗联合卡铂与紫杉醇或培美曲塞以及安慰剂联合卡铂与紫杉醇或培美曲塞方案治疗。   根据此次研究报道的数据来看，在经过中位时间8.6个月（IQR 6.1–11.4）的随访后，舒格利单抗组患者PFS为7.8个月（95%CI 6.9-9.0），优于对照组的4.9个月（95%CI 4.7-5.0）。在经过中位时间17.8个月（IQR 15.1-20.9）的随访后，舒格利单抗组患者PFS进一步延长至9.0个月（95%CI 7.4-10.8），而对照组患者依旧是4.9个月（95%CI 4.8-5.1）。   安全性方面，舒格利单抗组与对照组患者分别有104例（33%）与52例（33%）患者出现3级或4级治疗相关不良事件，并且两组患者分别有73（23%）与31（20%）例患者出现严重不良事件。舒格利单抗组报告了10例治疗相关死亡事件，而对照组为2例。   GEMSTONE-302研究证明，在先前未经治疗的鳞状和非鳞状转移性NSCLC患者中，无论患者PD-L1表达水平如何，舒格利单抗联合化疗均可进一步延长患者生存获益。 03 新药：Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）新适应证上市申请获FDA优先审评资格 1月17日，阿斯利康/第一三共联合宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理HER2抗体药物偶联物（ADC） Trastuzumab deruxtecan治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的补充生物制品许可申请（sBLA），并授予该项申请优先审评资格。 04 新药：Aurora […]

年末将至，回顾过往，2021带给了你什么？你又将怀揣着怎么样的目标去迎接2022？让我们在2021年剩下的时间里整理过去，在肿瘤药物突破性发展领域，和小编一起选出你心中的TOP 10吧！ 截至目前，中国药品监督管理局（NMPA）已经公示的突破性疗法已有77条，批准了 72 款创新药，这其中包括了里程碑式动态：首款 CAR-T 疗法阿基伦塞注射液、首款国产 ADC维迪西妥单抗等等。你心中TOP10又是哪些呢（排名不分先后哦）？欢迎评论区交流哦~ 中国首款CAR-T ——阿基伦塞注射液 今年6月22日，阿基伦赛注射液正式在中国获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。此前就已获得突破性疗法。 这是一款复星凯特研发的嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）细胞治疗产品，阿基仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备。本次获批其成为了中国首款CAR-T细胞治疗产品，但令人遗憾的是，此药并没有被纳入《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。 目前肿瘤的免疫治疗分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/L1)，肿瘤疫苗（provenge，cimavax），过继性免疫细胞治疗以及非特异性免疫调节剂。其中，过继细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，经过数十年的发展，已经发展到更为复杂的CAR-T、TCR-T等基因工程修饰的细胞疗法，各类疗法在不同类型的肿瘤以及免疫领域的疗效各有千秋。 首款靶向KRAS靶点 —— AMG-510 在今年5月28日，FDA批准了KRAS G12C抑制剂AMG 510（LUMAKRAS），用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌，使此药成为首个KRAS靶点的靶向药物，并被NCCN指南推荐！ 2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区达成合作和许可协议。其独特的结构有持久的靶点抑制能力，并具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，穿过血脑屏障！在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC)上，一项名为KRYSTAL-1的I/II期研究，将Adagrasib以其可达45%的ORR高调展现疗效优越性，为患者朋友带来新选择！ 国产新药媲美DS8201， DCR高达100% 5 月 18 日，CDE 官网显示：浙江医药 1 类新药注射用重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。  在今年的ESMO大会上，公布了一项名为DESTINY-Breast03的研究，此研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。 截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。 选择性地抑制 CDK4/6激酶活性 ——SHR6390 恒瑞医药创新药SHR6390片被国家药品监督管理局药品审评中心纳入拟突破性治疗品种公示名单，拟定适应症为SHR6390片联合氟维司群治疗经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌。 SHR6390是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，属于化药1类新药。此前，SHR6390片联合氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后疾病进展的局部晚期或晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究达到方案预设的优效标准。研究结果表明，对于既往使用过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可显著延长患者的无进展生存期。 甲磺酸伏美替尼一线治疗NSCLC 甲磺酸伏美替尼在2021年11月30日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，其用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19Del）或外显子21（L858R）置换突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案获国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）突破性疗法认定。 首款民族原研ADC ——维迪西妥单抗 2021年6月9日NMPA批准，其用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。 维迪西妥单抗是一款荣昌生物开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。在国内已经获批的适应症中，关于尿路上皮癌的适应症2020年获得NMPA和FDA突破性疗法认定;在FDA授予胃癌的孤儿药资格后；在2021年的6月底获NMPA突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性肝转移的晚期乳腺癌。 填补医保治疗疾病空白 ——特瑞普利单抗 基于一项名为JUPITER-02的研究，美国食品药品管理局（FDA）授予特瑞普利单抗突破性疗法认定，用于联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者。特瑞普利单抗两项新增适应症纳入医保，填补了医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是新版目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗药物。近日，被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 PD-L1抑制剂 […]

肺癌，是威胁人类健康的主要杀手之一，可大致分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%-85%。   肺癌也是中国发病率第一、死亡率第一的癌症。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年中国新发肺癌81.6万例，占所有新发癌症的17.9%；导致71.5万人死亡，占癌症总死亡人数的23.8%。   国际肺癌研究协会发布的生存数据显示，Ⅳ A期肺癌的5 年生存率为10%，而Ⅳ B期肺癌的5 年生存率为0%。然而，大多数肺癌患者就诊时已为Ⅳ期，失去了根治机会。   近日，中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款重组抗PD-L1全人源单克隆抗体药物——舒格利单抗注射液（商品名：择捷美），有望为部分肺癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。   截图来源：NMPA官网   NMPA官网信息显示，舒格利单抗注射液适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 重组抗PD-L1全人源单克隆抗体药物 《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）》指出，免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是PD-1和PD-L1抗体，已成为EGFR和ALK阴性晚期非小细胞肺癌一线及二线的标准治疗，同时也是局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后的标准治疗，并在辅助和新辅助治疗中显示出可喜的结果，改变了非小细胞肺癌整体治疗的格局。   舒格利单抗是一种重组抗PD-L1全人源单克隆抗体，有着独特的双重作用机制，可以调动人体内的T细胞和巨噬细胞“两支部队”歼灭肿瘤细胞。   舒格利单抗可阻断PD-L1与T细胞上PD-1和免疫细胞上CD80的相互作用，通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制作用，发挥抗肿瘤作用。同时，还可通过抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）效应，诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性。 据公开资料介绍，舒格利单抗是一种比较接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单克隆抗体药物，在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低，这也是舒格利单抗与同类药物相比的潜在独特优势。   图片来源：123RF 显著延长患者生存期 舒格利单抗注射液在中国获批上市，是基于一项名为CS1001-302的3期临床研究结果。这项研究旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。   2021年9月，CS1001-302研究的无进展生存期最终分析结果，在2021年世界肺癌大会（IASLC 2021 WCLC）上以口头报告形式公布。   数据显示，在包含鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的所有患者中，相比安慰剂联合化疗，舒格利单抗联合化疗进一步显著延长了IV期非小细胞肺癌患者的无进展生存期，并且在不同细胞组织亚型（鳞状和非鳞状）和不同PD-L1表达亚组中，无进展生存期均有获益。   具体来看，在所有患者中，舒格利单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗的结果为：   研究者评估的中位无进展生存期为9.0个月 vs 4.9个月。 总生存期尚未达到预设的期中分析计划，中位总生存期为22.8个月 vs 17.7个月。 12个月无进展生存率为36.4% vs 14.8%，24个月总生存率为47.1% vs 38.1%。 客观缓解率（ORR）为63.4% vs 40.3%，疗效持续时间（DoR）为9.8个月 vs 4.4个月。 无进展生存期在不同细胞组织亚型中均有获益。其中，鳞癌患者中位无进展生存期为8.3个月 vs […]

12月21日，第2款国产PD-L1舒格利单抗获批上市。 12月21日，国家药监局官网显示，基石药业PD-L1单抗舒格利单抗注射液的上市申请获国家药监局批准。   截图来自：国家药监局官网 舒格利单抗适应症为：联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。据悉，这是国内获批的第2款国产PD-L1单抗。舒格利单抗的正式获批，意味着我国现已上市的PD-(L)1达到12款。此外，目前国内还有众多PD-(L)1正在排队等待获批，PD-(L)1赛道拥挤、价格战激烈，已经成为当下最热门的话题。 01 国内12款PD-(L)1 截至舒格利单抗获批上市，我国已获批的PD-(L)1共有12款，其中：   6款国产PD-1； 2款进口PD-1； 2款进口PD-L1； 2款国产PD-L1。   从PD-1来看，在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等（如下图）。此外，复宏汉霖（2696.HK）的斯鲁利单抗、嘉和生物-B（6998.HK）的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望在不久后获批。     从PD-L1来看，随着舒格利单抗上市，国内已上市的PD-L1数量达到4款（如下图）：   而截至目前，国内已申报上市排队的PD-L1还有2款： 2021年10月27日，李氏大药厂（0950.HK）宣布旗下兆科肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体首克注利单抗注射液（Socazolimab）的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。 2021年11月19日，科伦药业（002422）1类新药泰特利单抗上市申请获受理，成为第4家报产的国产PD-L1，用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者。   02 PD-(L)1价格竞争激烈 起初帕博利珠单抗（Keytruda）在国内上市时，年花费达到30万元，许多患者只能“望药兴叹”，如今随着竞争加剧，PD-(L)1“天价药”已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。PD-1方面：   2019年，信达生物（1801.HK）的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。2019年末，信达生物又进一步推出新赠药方案。患者最低自付3.98万元/2年，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK）、君实生物（1877.HK；688180.SH）再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。2021年的医保谈判结果来看，几款主要产品的情况如下：国产方面，除今年新获批的两款药物以及恒瑞卡瑞丽珠单抗的晚期食管癌、晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者以及两项新获批鼻咽癌适应症之外，其余我国已获批上市的PD-1均已进入医保。谈判结束当日，有消息传出，百济、信达PD-1谈判价格大概在3~4万（信达：3.6w、百济3-4w），君实、恒瑞的PD-1价格大概在4万+（恒瑞：4.3w、君实4w）。国外方面，默沙东的帕博利珠单抗注射液（K药）和百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药）已经三次进入医保谈判目录，但是最终都未入围。此外，新获批的派安普利单抗和赛帕利单抗价格战依然激烈： 2021年8月，康方生物-B（9926.HK）/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元，定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。 2021年8月30日，誉衡药业（002437.SZ）/药明生物（02269.HK）PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右，其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 PD-L1方面：   2020年，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案更新，在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。2021年，阿斯利康度伐利尤单抗（俗称“I药”）最新援助方案也再度升级，在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。而2021年12月，由思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发的恩沃利单抗注射液（恩维达®）售价公布，单价为5980元/瓶。“患者PAP援助政策”显示，买4支申请援助4支，再买8支申请援助至PD。符合条件的患者约合7.2万/2年。最新获批的舒格利单抗目前价格还未公布。值得一提的是，目前国内上市的PD-L1都还未进入医保。 不仅是在国内，世界范围内目前都存在PD-(L)1抗体过度开发的状况。针对目前PD-(L)1赛道拥挤的情况，FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur和肿瘤疾病办公室代理副主任Julia Beaver呼吁应遏制这种盲目过度开发的热情，加强全球行业协调，将重点集中在拥有已批准的检查点抑制剂的药企与开发和PD-(L)1抗体联用的新型药物的药企之间增强国际合作，而不是开发“me too”药物。 参考资料： 新浪医药《全球首款皮下注射 PD-L1获批上市！国内已上市11款PD-（L）1大盘点》  

在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，舒格利单抗治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）的GEMSTONE-301研究[1]以口头报告的形式发布。结果显示，对于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者，舒格利单抗巩固治疗显著改善无进展生存期（PFS），降低疾病进展或死亡风险36%，并且总生存期（OS）数据也显示出明显的获益趋势。对此，医学界肿瘤频道特邀GEMSTONE-301研究的主要研究者——广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授深入解读研究结果及其对临床实践的启示。   覆盖人群更广，GEMSTONE-301研究设计独具匠心 肺癌是我国人群恶性肿瘤发病和死亡的首要原因，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020 年中国约82万人新发肺癌，约 71万人死于肺癌[2]。肺癌患者中约85%为NSCLC，而1/3的NSCLC患者在确诊时处于III期[3,4]。 在过去30年，III期NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗。2017年，PACIFIC研究[5]的出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存，被称之为III期NSCLC治疗的一场“海啸”，很快改变了临床实践。 然而，由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。吴一龙教授介绍，在PACIFIC研究公布之前，欧美国家只有30%的III期NSCLC患者接受同步放化疗，现在也只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。比如在英国，迄今为止接受同步放化疗的患者比较仍不超过50%。而在中国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗。“如果一种治疗模式只能针对一小部分人群的话，它的缺陷就非常大。” 吴一龙教授表示，GEMSTONE-301研究在设计上有诸多独到之处。 ● 首先，GEMSTONE-301研究最大的优势和特点就是，除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。“2018年我们在GEMSTONE-301研究设计之初就明确提出，研究人群要至少涵盖90%的III期NSCLC患者。” ● 其次，GEMSTONE-301研究面对的是东亚人群，鉴于东亚人群中EGFR突变率更高，且免疫治疗对EGFR/ALK/ROS1突变人群的作用极为有限，GEMSTONE-301排除了这部分患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。“今年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益，证明我们的设计是非常对的。” ● 再者，由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。 ● 此外，GEMSTONE-301研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而PACIFIC研究中53%的患者均为IIIA期。 GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究对比 疗效显著，舒格利单抗巩固治疗显著改善PFS GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。 在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45% vs 26%，18个月PFS率为39% vs 23%。 GEMSTONE-301研究中BICR评估的PFS结果 而且，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs 6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs 4.1个月（HR=0.59） GEMSTONE-301研究中序贯和同步放化疗患者的PFS结果 中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs 24.1个月，HR=0.44，95%CI 0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89% vs 76%，18个月OS率为82% vs 60%。 GEMSTONE-301研究初步OS结果 此外，舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为24.3%和23.8%。 未来可期，GEMSTONE-301研究有望获得OS阳性结果 针对GEMSTONE-301研究的最终OS能否有统计学和临床双获益，吴一龙教授进行了预测，并表示非常有信心获得OS的阳性结果。 ● 第一，GEMSTONE-301研究中同步放化疗患者的中位PFS间接看来似乎较短，为10.5个月，而PACIFIC研究为16.8个月，但两者的HR值非常接近，分别为0.66和0.52，均处于0.50~0.70的范围内，属于获益非常明显的人群。“而且，GEMSTONE-301研究纳入的患者分期偏晚，IIIB和IIIC期患者占了大部分的比例，所以PFS绝对数较小并不奇怪。”吴一龙教授补充道。 ● 第二，对照组数据与历史研究数据是否接近可以反映研究的“好坏”，而GEMSTONE-301研究中对照组（同步放化疗患者：6.4个月）的PFS数据与PACIFIC研究（5.6个月）间接对比下比较接近，提示研究结果非常稳健。 ● 第三，GEMSTONE-301研究（同步放化疗患者：43.5%）与PACIFIC研究（44.2%）的18个月PFS率非常接近。 “从以上数据可以看出，GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中同步放化疗患者的关键结果都是非常接近的。”吴一龙教授说道，“因此，对于预测GEMSTONE-301研究的OS结果我非常有信心。而且，从目前的OS数据趋势图可以看出，虽然第一年舒格利单抗组和安慰剂组的OS曲线是重叠在一起，但在一年之后两条曲线明显分开。因此，我预计GEMSTONE-301研究的OS会获得阳性结果。” 小 结 GEMSTONE-301研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗治疗不可切除的III期NSCLC的新药上市申请，让我们期待其能够早日获批上市，以尽早满足这部分患者迫切的治疗需求。  

抗癌大事件     【医保谈判正式开始！2020国家医保药品目录调整进入最终阶段】 2020年11月9日，国家医疗保障局发布公告：根据《2020年国家医保药品目录调整工作方案》，近期我局组织专家对2020年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品进行了多轮评审。目前，专家评审阶段的工作已经结束。下一步，我局将按照工作程序组织开展谈判等相关工作。 这则公告代表着我国全新一轮医保谈判正式开始，据悉，此次医保谈判中多种抗癌药物拟纳入谈判范围。我国医保局的专家能否继续“灵魂砍价”？让我们拭目以待（分角必争, 寸步不让: 国家医保谈判视频曝光, 感谢你们为患者所做的一切） 【抗癌“王炸组合”又有新的好消息！】 近日，由默沙东公司和卫材公司联合宣布，由PD-1抑制剂K药和靶向药物仑伐替尼组成的“王炸”组合疗法，在一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者的关键性III期临床试验中达到主要终点和关键性次要终点。与活性对照组相比，“王炸组合”显著提高患者的无进展生存期，总生存期和客观缓解率。这一试验的详细结果将在未来的医学会议上公布。 王炸组合可以说是抗癌领域近期的“当红组合”，如今又有全新数据登场，期待更多患者可以因此受益。 【又一批新药即将获批上市，中国患者有福啦】 11月9日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）药品批件发布通知显示，多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼获得新的批准文号，仑伐替尼用于治疗甲状腺癌正式在中国获批！ 11月12日，基石药业宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗（CS1001，抗PD-L1单抗）的新药上市申请（NDA），用于联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者。 11月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站最新公示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定适应症为结直肠癌一线治疗。 癌讯新前沿 【雪上加霜！神经元为饥饿的胰腺癌癌细胞输送丝氨酸补充营养】 胰腺癌被称为“癌王之王”，5年生存率低于5%。胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最致命的类型，它的肿瘤微环境具有营养缺乏、结缔组织增生、高度神经分布的特点。11月2日发表在《细胞》杂志的研究发现，神经元细胞竟然“助纣为虐”，通过分泌丝氨酸来为癌细胞提供代谢支持。 饥饿的胰腺癌细胞分泌一种叫做神经生长因子的蛋白质，指引神经细胞的轴突延伸进入肿瘤，而轴突分泌的丝氨酸可使胰腺癌细胞免于饥饿并恢复生长。用不含丝氨酸的食物喂养携带PDAC肿瘤的小鼠能够将肿瘤的生长速度降低50%。如果将一款可以抑制神经向肿瘤内部生长的抑制剂Vitrakvi（又称larotrectinib）与不含丝氨酸的食物联用，能够将小鼠中肿瘤生长的速度再降低50%。这一疗法令人惊喜，但有待在临床试验中得到进一步证实。 【癌不宜迟！癌症治疗延迟与患者死亡风险密切相关】 尽早诊断癌症和尽快接受有效的治疗是提高癌症疗效的两个关键环节。近日，刊于《英国医学杂志》（BMJ）的重磅论文对英国百万患者进行了系统回顾和荟萃分析：该项目对2000年-2020年期间的34项医学研究，总计1272681名癌症患者的数据进行了分析，纳入研究的肿瘤类型包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、子宫颈癌和头颈部癌症等；治疗手段包括手术、全身治疗、放射治疗、新辅助和辅助治疗。 手术每延迟4周，患者死亡的风险比为1.06-1.08；全身系统性治疗每延迟4周，患者的死亡风险比为1.01-1.28；头颈癌患者的放疗每延迟4周患者死亡风险比为1.09；保乳术后乳腺癌患者的辅助放疗每延迟4周患者死亡风险比为0.98，而对宫颈癌则为1.23。几乎所有癌症，仅延迟治疗四周对患者的生存率即有显著负面影响，增加了死亡率。研究者同时指出肿瘤治疗延迟应作为严重的公共卫生问题，需要提请各级卫生管理部门加以重视和解决。 【iPSC来源的NK细胞细胞毒性高，与T细胞和抗PD-1治疗协同抗肿瘤】 PD-1或PD-L1靶向单抗治疗的开发为肿瘤学领域带来了巨大突破。自然杀伤细胞（NK）既直接介导肿瘤溶解，也介导T细胞活化和招募，有望增强检查点抑制治疗。然而，寻找供者来源的NK细胞用于过继细胞治疗受到细胞数量和质量的限制。 因此，来自美国的科学家们开发了一种稳健、高效的细胞生产系统，用于分化和扩增诱导多能干细胞（iPSC）来源的高质量NK细胞，这些细胞能够产生炎性细胞因子，并且能够对多种血液肿瘤和实体瘤产生很强的细胞毒性。此外，研究显示iNK细胞能够募集T细胞，并增强PD-1抗体疗效。由于iPSC来源的iNK细胞的衍生过程使用可再生的原料，并且能够进行大规模生产，iNK细胞可作为免疫治疗的“现成”细胞来源。 【IF=223的神刊《CA Cancer J Clin》：应当评估实体瘤新辅助治疗前后的癌症分期】 新辅助治疗主要是指在术前所进行的一系列的治疗，主要有化疗、放疗、介入治疗和现如今的免疫治疗等等。目前的数据仅仅收集到肿瘤得到诊断时的临床分期以及手术切除后的病理分期，新辅助治疗（NAT）后的分期情况如何却仍处于空白阶段。 新辅助治疗在肿瘤中的应用范围越来越广，因此区分新辅助治疗前后的临床和病理评估显得非常重要。该分期能够评估新辅助治疗反应性和有效性。目前，美国外科医生协会癌症委员会的癌症登记处仅获得部分新辅助治疗后数据和临床反应数据，且尚未进行标准化的收集记录。他们以乳腺癌、直肠癌和食道癌为例，从原发肿瘤、淋巴结和远处转移灶的病理结果和PET-CT进行评估，用来验证合适的分期。未来研究者们还将进一步从循环肿瘤细胞、分子应答、循环无细胞肿瘤核酸，甚至体液、细胞和/或组织免疫应答等进行全方位平衡，为收集到的新辅助治疗前后的数据进行统一标准化。 参考文献： [1]. Banh, Robert S et al. “NeuronsRelease Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer.” Cell, S0092-8674(20)31322-2. 28 Oct. 2020,doi:10.1016/j.cell.2020.10.016 [2]. Hanna, Timothy P […]