艾伯维

目前符合医保文件的药品接近170个。 文 | Linan 2022年国家医保目录调整即将开启，一年一度的医保谈判也将再一次出现。本次医保目录调整在规则上较去年又了一些细微变化，又一批新药、已上市药品新适应症有望被纳入医保目录，具体涉及有PD-(L)1、CAR-T疗法、ALK-TKI、JAK1抑制剂等。 而在每年医保目录调整开启前，一批药企也“闻风先动”主动下调旗下药品价格，为进入目录、拿到入场券铺路…… 1 儿童药、罕见病用药放宽条件  续约、竞价规则单独明确 6月13日，国家医保局发布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案（征求意见稿）》以及相关文件。 同去年对比，医保谈判流程与关键政策基本一致。不一样的是地方是进一步利好儿童药物和罕见病药物放宽条件，申报条件中包括今年6月30号之前获批的儿童药品和罕见病药品，但并不要求在2017年之后获批。 还新增了符合条件的中药饮片，其他申报条件和去年一致，包括新上市药品、新增适应症药品、新冠药品、基药目录药品、目录内协议到期药品、目录内适应症变化药品等。 此次新一轮医保目录调整方案中时间安排是：5-6月准备，7-8月申报，8月专家评审，9-10月谈判，11月公布结果。若按照此时间线，会比去年稍微早一些。 值得关注的是，本次调整方案明确了今年医保调整时间安排及品种范围，重点是首次单独明确了“谈判药品续约规则”和“非独家药品竞价规则”以确定医保支付标准。 国家医保局公布了《谈判药品续约规则（征求意见稿）》，主要包括常规目录、简易续约和重新谈判三大规则，核心规则为简易续约。 A=医保基金实际支出/预算影响预估值 B=新增医保支付范围的预算增加值/两年前预估值和前两年实际支出值中的高者 具体来看： 规则一、纳入常规目录管理：非独家产品及2018年谈判进入目录且连续两个协议周期均未调整支付标准和支付范围的独家药品可以纳入常规目录管理，不再进行定期续约谈判； 规则二、简易续约：对于独家产品、且协议期医保基金实际支出未超过预估值200%、且预计未来的预算增幅合理的产品，进行简易续约，根据实际支出超过预估值的比例进行梯度价格下调； 来源：国金证券 规则三、重新谈判：对于不符合纳入常规目录及简易续约的独家产品，进行重新谈判。 国金证券指出，这一规则利好医保稳定品种，长期来看利好所有品种在达到稳定状态后，维持稳定的医保价格。 此外，新增非独家药品采用竞价规则，取最低报价为医保支付价。本次医保局出台《非独家药品竞价规则（征求意见稿）》，对于新增进入医保目录的非独家产品，采用与独家产品不同的竞价规则。 符合申报条件的通用名药品获批企业均可提交报价，并与医保测算专家提出的医保支付意愿价格比较，低于医保支付意愿价格的最低价即为该通用名药品的最终医保支付价，若企业报价均高于医保支付意愿价格，则不纳入医保。 2 PD-(L)1、JAK1抑制剂… 一批新药有望进入医保目录 按照文件要求，此次医保目录调整的范围里包括在2017年1月1日至2022年6月30日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品，以及适应症或功能主治发生重大变化的药品。 根据风云药谈整理，目前符合医保文件的药品接近170个，其中2017年1月1日以后获批符合相应条件产品有62个，2021年申报未进入医保目录产品达100个。 2017年1月1日以后获批符合相应条件产品（部分） 参考来源：风云药谈 2021年医保谈判调整的范围要求是在2021年6月30前获批上市的新药，此后近一年来国内也有多款新药上市，值得关注的重磅产品如有PD-(L)1单抗——PD-1：正大天晴/康方生物的派安普利单抗、誉衡生物/药明生物的赛帕利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗；PD-L1：康宁杰瑞/先声药业/思路迪的恩沃利单抗、基石药业的舒格利单抗；CAR-T产品——药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液；ALK-TKI——武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib）；JAK1抑制剂——艾伯维的乌帕替尼(upadacitinib)、辉瑞的阿布昔替尼；罗氏的托珠单抗注射液(皮下注射)。 此外，还有一批去年未能谈判成功的药物，例如默沙东的帕博利珠单抗（K药）和BMS的纳武利尤单抗（O药），以及罗氏的阿替利珠单抗和阿斯利康的度伐利尤单抗；辉瑞的哌柏西利（商品名：爱博新®）、复星凯特的阿基仑赛注射液、罗氏的脊髓性肌萎缩症(SMA)罕见病药物利司扑兰、武田的维布妥昔单抗、信立泰的注射用重组特立帕肽等。 新一轮医保谈判里，今年新上市的PD-(L)1单抗，以及已进入医保目录的PD-(L)1单抗新增适应症之间的较量，预计又将成为新一轮看点；去年百万CAR-T疗法无缘医保目录，今年国产CAR-T产品已有两款，不知是否能够进入医保目录；去年国内已上市的ADC药物里，只有荣昌生物的维迪西妥单抗谈判成功，武田的维布妥昔单抗入围但谈判失败，罗氏的恩美曲妥珠单抗没过初审名单，今年ADC药物的谈判结果也引人关注。 3 为进医保目录铺路 罗氏、艾伯维主动降价 闻风先动，在2022年医保目录调整方案公布之前，已有一批药物通过降价来寻求进入医保目录的机会，公开降价的有罗氏的HER2-ADC注射用恩美曲妥珠单抗和SMA治疗药物利司扑兰、艾伯维的AML靶向新药维奈克拉片。 2022年3月，辽宁省、江苏省、陕西省等地都先后宣布，将罗氏的注射用恩美曲妥珠单抗（赫赛莱®）100mg和/160mg两个剂量的挂网价分别调整为从原来的19282元调整至9200元、从原来的27632.04调整至13184.05元，降幅均为52.3%。 这是罗氏的恩美曲妥珠单抗自2020年在国内上市后的首次降价。 2022年6月，罗氏制药中国近日再次调整赫赛莱®价格。价格调整后，100mg赫赛莱®价格为8340元，160mg赫赛莱®价格为11,951.63元，今年累计降幅达56.7%。罗氏中国此次降价的目标就是争取注射用恩美曲妥珠单抗进入国家医保目录的机会。 6月9日，山东省药械集中采购平台发布的一项公告显示，罗氏旗下用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物利司扑兰主动申请降价，调整后价格为每瓶1.45万元。利司扑兰需按患者体重给药，按调整后的价格计算，最大使用剂量患者（2岁及以上且体重20公斤以上）年治疗费用将低于45万元。 公开信息显示，利司扑兰此前在中国的零售价为6.38万元/瓶，患者参与赠药后，年治疗负担在65万元左右。 业内纷纷推测罗氏的利司扑兰主动下调挂网价格，或为医保谈判做准备。2021年，另一款SMA治疗药物，渤健的诺西那生纳注射液进入新版医保目录，单价从最初的69.97万元降至约3.3万元。 此外，近日艾伯维的急性髓系白血病（AML）靶向新药维奈克拉片也宣布再次降价。其100mg 14片装的主规格，已经从每盒4860元降至3835元，继去年降价18.3%后再次下降21%，想进医保目录的诚意满满。 根据此前的医保谈判规则，年治疗费用在50万元以内的药品才能够获得谈判资格，按照目前药品限定支付范围，预计年治疗费用不超过30万元的药品才能最终进入。 另外，按照国务院的要求，我国将在2023年1月1日实现全国医保用药范围基本统一。今年6月30日也是省级药品目录原自行增补品种清退的截止日期。目前，多地医保部门正在进行原省级药品目录增补品种最后的清退工作。 2022年医保目录调整开启，后续我们将持续报道，欢迎关注。

企业发展如“逆水行舟，不进则退”，在新冠疫情下的医药企业更是如此。 由于新冠业务带动的营收增长，2021年医药行业基本已从大流行中得到恢复。近日，Fierce Pharma发布了2021年全球收入Top20制药公司。数据显示，去年全球Top20药企全部实现营收正增长！ 表1. 2021年全球收入Top20制药公司  来源：参考资料 在营收排名前 20 的制药企业中，有 11 家的销售额增长超过 10%，其中有 5 家的销售额增长超过 40%，分别是BioNTech、Moderna、辉瑞、Viatris和阿斯利康。 而在2020 年，前 20 名中的 制药企业有6 家营收下降。只有两家企业营收增长超过 10%，而且这些增长几乎完全归功于重大收购。 与2020年不同，我们可以看到，2021年营收增长最快的3家企业都在新冠产品中收益颇丰。其中，辉瑞（Pfizer）在其mRNA新冠疫苗 Comirnaty 的推动下，收入几乎翻了一番。而且，今年辉瑞预计将从Comirnaty疫苗及其新冠口服药Paxlovid获得 540 亿美元的销售收入，总营收有望超过强生，夺得冠军。 除了凭借新冠产品上榜的BioNTech和Moderna，还有一家仿制药企新上榜——晖致(Viatris)。该公司于2020年由迈蓝和辉瑞普强合并而成，其大部分收入来自于仿制药，该企业取代了梯瓦（Teva），成为唯一一家进入榜单的仿制药企。 阿斯利康的营收增长主要得益于去年390亿美元对亚力兄制药(Alexion)的收购及新冠疫苗Vaxzevria。 还有一家营收增长较快企业的是艾伯维（AbbVie），它在没有 COVID-19 相关产品的情况下仍然实现了 23% 的收入增长，排名第四。原因是其明星药物 Humira 年销售额首次突破 200 亿美元大关。 默沙东同样因为其重磅药物 Keytruda的销售额增长，使其收入增长了 17%。 另一方面，因销售收入不及预期，梯瓦、渤健和安斯泰来三家企业跌出Top20榜单。其中，渤健（Biogen）由于其备受争议的阿尔茨海默病新药Aduhelm 销售业绩惨淡，营收暴跌 18%。 强生 强生多年来一直位居全球药企收入榜首。2021年，强生全球营收 937.7 亿美元，与 2020 年相比，同比增长13.6%。其三大主要部门——消费者保健业务、制药业务和医疗器械都为收入增长做出了贡献。 制药业务是集团中营收最多的板块，去年收入520.8亿美元，同比增长14.3%。收入强劲增长主要来源于治疗自身免疫疾病的Stelara(乌司奴单抗)、治疗多发性骨髓瘤、AL淀粉样变性的Darzalex(达雷妥尤单抗)、Imbruvica(依布替尼)、Tremfya(古塞奇尤单抗)、Erleada(阿帕他胺)等几款产品。其中乌司奴单抗2021年销售额达91亿美元，同比增长18.5%。此外，新冠疫苗(Ad26.COV2.S)贡献了23.85亿美元的销售收入。 值得一提的是，在 937.7 亿美元的总收入中，强生创造了近 210 […]

近两年，受COVID-19刺激，整个制药行业表现强劲，并取得迅猛发展。近日，FierceBiotech发布了2021年研发投入最多的十大制药企业名单。 从榜单来看，罗氏依然是研发投入最大的药企，其研发投入达161亿美元。这个数据有多恐怖，我们可以拉出恒瑞医药的研发投入与之做个简单的对比，2018年到2020年恒瑞医药的研发投入分别是26.70亿元、38.96亿元、49.89亿元，2021年恒瑞医药前三季度累计投入研发资金41.42亿元，占营业收入的比重达到20.5%。虽然研发占收入比重已与罗氏相当，但是从研发金额的绝对值来看恒瑞医药仍难望其项背。我们也应清楚地认识到我国的创新药与国外相比仅仅是刚刚起步，未来还有很大成长空间。 位居榜单前三的另外两家企业分别是强生和辉瑞，他们在新冠肺炎病毒疫苗、治疗药物上投入巨大，且得到了丰厚的回报。辉瑞在2021年研发投入增长 47%，达138 亿美元，而且今年很可能会有同样的增长幅度。相应地，辉瑞在2021 年的销售额达到813 亿美元，其中 370 亿美元来自 COVID-19 疫苗 Comirnaty。 表1 2021年全球研发投入TOP10制药企业 （数据来源：FierceBiotech） TOP 01罗氏 2021年研发投入161亿美元 罗氏已多次位列研发投入TOP榜榜首。 2021年，罗氏增加了对晚期肿瘤领域和神经科学项目的研发投入。根据罗氏最近公布的年报，有11个处于3期临床的项目，其中6款为潜在的癌症疗法，4款为神经科学领域的创新疗法。在这些疗法里，抗TIGIT抗体tiragolumab，选择性雌激素受体降解剂giredestrant、抗淀粉样蛋白β抗体 gantenerumab 和 BTK 抑制剂 fenebrutinib备受关注。 当然，罗氏在研发方面的投资也迎来了不错的回报。2021 年，罗氏在中国、欧洲和日本获得了六项 FDA 批准（其中一半是在肿瘤学领域）以及 27 项重要授权。2022年罗氏的Vabysmo又被FDA批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。 另外，罗氏还在诊断、数字项目、COVID-19、血液筛查及阿尔茨海默病方面也增加了部分投入。 TOP 02强生 2021年研发投入147亿美元 强生今年的排名上升了一位。尽管与2020年相比，强生的研发支出增加了21%，但是由于COVID-19 疫苗和公司的其他产品销售收入增加，强生的研发投入占收入的比例仅增加了一个百分点。 强生有望推出另一款疫苗，其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗2期临床试验显示，在预防 65 岁及以上成年人与 RSV 相关的下呼吸道疾病方面有效性达到80%。 除疫苗之外，强生也布局了肿瘤相关的治疗项目。2021 年 12 月，杨森向 FDA 提交了一份针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的现成 T 细胞疗法的申请。今年3月，杨森与传奇生物联合开发的BCMA CAR-T疗法Carvykti（cilta-cel）已获得FDA的批准。 但也并非一帆风顺，强生在bermekimab 的研发的过程中就经历了不小的坎坷。2019年强生从XBiotech收购了该药物，用于治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎，但是针对前一个适应症的研究已停止，使公司损失超过6亿美元。 TOP 03辉瑞 […]

B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）在细胞凋亡中发挥着重要作用，是导致血液肿瘤的因素之一。目前，针对Bcl-2靶点的研发，艾伯维的Venetoclax已于2016年上市，国内亚盛医药、百济神州、复星医药等亦布局了这一靶点。本文通过分析Bcl-2布局，探索这一靶点未来的发展方向。 Bcl-2家族 Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用，Bcl-2家族蛋白有20多种，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）主要位于线粒体外膜，负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的释放。释放的细胞色素C能够促进细胞凋亡，SMAC能够通过抑制IAP来促进细胞凋亡。当Bcl-2中抗凋亡基因过表达会阻止细胞色素C及SMAC释放，从而抑制细胞凋亡。促凋亡蛋白又分为BH3-only蛋白和多结构域蛋白，其中Bim、Bad、Bid、Puma等属于BH3-only蛋白，而Bax和Bak属于多结构域促凋亡蛋白。当促凋亡蛋白接受死亡信号刺激后，激活凋亡通路，引发细胞凋亡。研究表明，恶性肿瘤细胞通常表现为细胞凋亡失调，其中Bcl-2与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡通路实现细胞凋亡逃逸。在实体瘤中，超过90%的小细胞肺癌患者均表现出Bcl-2/Bcl-xL表达。在血液肿瘤中，Bcl-2与白血病和淋巴瘤的进展亦息息相关。通过应用抗凋亡蛋白抑制剂，可以调控促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡，恢复肿瘤细胞内的正常凋亡功能。 图：细胞凋亡通路 Venetoclax——唯一上市的Bcl-2抑制剂 艾伯维深耕于Bcl-2抑制剂领域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最终收获ABT-199这一潜在重磅炸弹。上世纪末，艾伯维的科学家利用“SAR by NMR”的方法发现两个亲和力较弱的小分子化合物，这两个分子于Bcl-xL蛋白结合位点均位于BH3结合区，但结合口袋不同。基于此，科学家应用FBDD（Fragment-based drug design）设计连接基团并构建了新的母体结构。经过后续在特定位置的极性基团取代，最终得到了ABT-737。ABT-737与Bcl-2和Bcl-xL的亲和力都很强，但由于其口服吸收很差，临床疗效并不乐观，因此，科学家开始研发第二代药物。 图：ABT-737 ABT-263属于第二代药物，对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力很高。临床前研究发现，ABT-263单独给药及与其他肿瘤药联用均对实体瘤和血液瘤的细胞系拥有较好的生长抑制作用。但是，临床试验中观察到ABT-263会引起严重的血小板减少症，原因可能是与该药抑制Bcl-xL有关。鉴于此，科学家将目光投向了对Bcl-2蛋白亲和力高，对Bcl-xL作用弱的小分子抑制剂上。 图：ABT-263 Venetoclax（ABT-199，维奈托克）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具有亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，相较ABT-263可大大减少对血小板的损伤并诱导Bax/Bak依赖性细胞凋亡。目前，Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax全球销售额达13.37亿美元，有分析师认为Venetoclax的峰值销售额将达到30亿美元。 Venetoclax全球销售额额（亿美元）数据来源：艾伯维财报 2020年12月，Venetoclax在国内获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。试验结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完全缓解伴随部分血液学恢复）达65%，而安慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；治疗组OS为14.7m，安慰剂组仅为9.6个月。 凭借作用机制的不同，Bcl-2抑制剂具有与多种药物联合治疗的潜在优势，以增强抗肿瘤活性。无论患者是否存在17p缺失或TP53突变以及其他不良预后的染色体异常，Bcl-2与CD20的联用方案均展示出良好的治疗前景，2018年，艾伯维宣布FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。临床结果显示，Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到94.9%，CR达26.8%。2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项批准基于关键性Ⅲ期CLL14研究，结果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线治疗CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。总体而言，与SOC相比，联合疗法可显著降低疾病进展和死亡风险。从这些试验中，不难发现，Bcl-2与CD20单抗的联用方案将是Bcl-2抑制剂未来的重要发展方向。 表：Venetoclax获批适应症一览 国内在研Bcl-2抑制剂企业 国内，亚盛医药、百济神州、复星医药和麓鹏制药均深耕于Bcl-2抑制剂。从研发的角度，亚盛医药目前临床进展居前，AT-101处于临床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575处于临床Ⅰ期。百济神州的BGB-11417和复星医药FCN-338均处于临床Ⅰ期。（1）亚盛医药深度布局了Bcl-2抑制剂，公司在研管线中包括三款靶向Bcl-2抑制剂药物，分别是APG-1252（BCL-2/BCL-xL）、APG-2575（Bcl-2）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而杀死肿瘤。在临床前研究中，APG-2575单独使用，以及与公司自有MDM2-p53抑制剂、BTK抑制剂、CD20单抗及PI3K抑制剂联合使用，对多种B细胞恶性肿瘤均具有良好抗肿瘤活性。APG-1252可靶向Bcl-2和Bcl-xL，修复细胞凋亡。实际上，肿瘤细胞的细胞凋亡逃逸并非基于单靶点和单机制，因此多靶点的抑制有更进一步增强抗肿瘤效果。但多靶点抑制严重的血小板毒性是临床常见的不良事件，早期艾伯维的ABT-263便由于严重的血小板毒性终止临床。对此，APG-1252通过前药设计提高其治疗指数，降低血小板毒性。（2）复创医药FCN-338是一款Bcl-2选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床研究。临床前研究证实FCN-338是一种可口服的、高效的BCL-2选择性抑制剂，有治疗血液系统恶性肿瘤的效果。2020年10月，复创医药与礼来制药签署《许可协议》，授予礼来制药FCN-338在除中国大陆、香港及澳门地区之外的全球其它区域的独家权益。（3）百济神州的BGB-11417是一款Bcl-2抑制剂，于2021年Q1启动Ⅰ期临床试验，适应症为B细胞恶性肿瘤。体外试验显示BGB-11471对BCL-2的抑制作用是Venetoclax的十倍，且对BCL2-G101V突变蛋白的抑制作用超过Venetoclax50倍。在2021EHA上，百济神州公布了BGB-11417的Ⅰ期早期数据，结果显示BGB-11417在剂量递增水平的R/R NHL患者中可耐受。（4）广州麓鹏制药的LP-108为Bcl-2抑制剂，2020年8月获批临床，适应症为联合化疗治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）。2021年7月28日，麓鹏制药完成3500万美元的Pre-B轮融资，本轮融资由淡马锡领投、清池资本、礼来亚洲基金（LAV）、丰川资本等其他战略投资者跟投。 小结 Bcl-2蛋白从药物靶标的概念验证到Venetoclax的上市，历经波折。先后遭遇了小分子先导化合物的确定、成药性、靶标选择性等问题，经历了ABT-737和ABT-263先后折戟，最终将Bcl-2蛋白基础研究转化为临床治疗的有效靶标。药物的研发绝非坦途，风险与机遇并存，衷心希望国内布局Bcl-2抑制剂的企业能再接再厉，百尺竿头，更进一步。  

＞80%患者在接受治疗后2年内疾病没有恶化