衰老

人们常说小酌怡情，大酌伤身。   然而威斯康星大学麦迪逊分校一项研究指出，即使是小酌，也会伤脑[1]。 这一研究分析了英国生物银行队列中36678名健康中老年的脑部核磁共振影像，发现平均每天饮酒2酒精单位（相当于1瓶啤酒），就相当于大脑衰老两年。 酒这个东西，自古就是各种节日庆典上必不可少的饮品。传说中商纣王曾造酒池肉林，极尽奢华。而现实中，在我国河南信阳出土的夔纹提梁卣中，也提取出了来自商代的古酒，名副其实的三千年陈酿。 不过对健康来说，酒绝对是百害而无一利。伤肝、致癌、增加心血管风险，还会影响认知功能。所谓红酒软化血管，无非是一场营销骗局。而李白斗酒诗百篇的美丽故事，其实也是长期酗酒导致的酒精依赖。 夔纹提梁卣和其中提取到的3000年陈酿 当然，随着文明的进步和人们健康观念的加强，以前那种酗酒、灌酒的情况已经少了很多，但每逢聚餐聚会也难免要跟朋友小酌几杯，饮酒助兴。很多健康专家也在强调适度饮酒，但这个适度饮酒的度是多少呢？ 威斯康星大学麦迪逊分校的一项研究正好回答了这个问题。这一研究一共纳入了英国生物银行中36678名健康中老年的数据，并通过问卷调查了他们的饮酒情况。分析结果显示： 平均每日饮酒0~1个酒精单位（10mL纯酒精，相当于半瓶啤酒）对脑体积影响不大； 平均每日饮酒1~2个酒精单位，大脑的灰质和白质体积分别减少0.127和0.074个标准差，相当于50岁时额外衰老了2年； 平均每日饮酒2~3个酒精单位，灰质和白质体积分别减少0.223和1.28个标准差，相当于50岁时额外衰老了3年半； 平均每日饮酒4个酒精单位以上，50岁时大脑会额外衰老10.2年。 饮酒与大脑灰质（左）和白质（右）体积减小相关 也就是说，即使是通常认为的适度饮酒（平均每天1~3个酒精单位），也会造成明显的大脑萎缩和衰老，喝的越多，衰老就越快。不过好消息是，平均每天1酒精单位以内的饮酒量看起来不会对大脑产生明显危害。 但这还只是认知功能这一方面。而对癌症来说，饮酒没有安全阈值。国际癌症研究机构的一项研究显示，即使是每天少于10g酒精的轻度饮酒，一年也会在全球范围内造成4.13万例癌症的发生[2]。 这酒，最好还是别喝了。   参考文献： [1]. Daviet R, Aydogan G, Jagannathan K, et al. Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 1175. [2]. Rumgay H, Shield K, Charvat H, et […]

如果有一种药，能让你多活20年，不得癌症，但吃了后会迅速衰老，你愿意吗？ 最近，匹兹堡UPMC儿童医院就发现了这样的一个“乌龟”基因，将其敲除后小鼠会迅速衰老，运动能力下降，毛发变白脱落，但寿命却会延长20%左右[1]，简直变成了“乌龟”。而且敲除后的小鼠，终生癌症发病率降低了3~4倍。   这个“乌龟”基因就是人类癌症中最常扩增的原癌基因之一——MYC。目前已经有许多种MYC抑制剂在研发之中。     MYC基因可以说是被研究的最广泛的致癌基因之一，它与许多癌症的形成、维持和进展有关，小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种癌症中都常见MYC基因的扩增。实际上，高达70%的人类癌症存在MYC基因的表达失调[2]。 这也使得MYC基因成为了治疗癌症的热门靶点，但长期以来MYC都被认为和RAS、TP53一样，是“不可成药”的靶点。如今，KRAS和TP53的靶向药都已诞生，而MYC靶向药也已经取得了重大进展，但在其临床应用的路上依然有一个拦路虎——MYC的影响太过广泛。 据估计，人类基因组中超过15%的基因都会受到MYC调节，已发现受MYC调节的基因就有2000~4000个。这就使得为了抗癌抑制MYC后，很难预料会有什么副作用。 为了明确抑制MYC的后果，匹兹堡UPMC儿童医院的研究人员在小鼠断奶后关闭了其体内的MYC基因，而其后果大大出乎了研究人员的预料。 MYC敲除小鼠最先出现的异常表现在毛发上。研究使用的c57小鼠毛色为黑色，健康状况下十分油亮。但MYC敲除小鼠在3~4个月大（刚成年，相当于人类20岁出头）时，就出现了毛色变白和毛发脱落的现象。脱毛的区域，小鼠的皮肤还有明显的表皮增厚、角化过度和毛囊缺失。 同时，敲除后的MYC小鼠还出现了体重下降，活跃度降低，协调能力变差等现象，代谢上的血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗也更为常见。这些都是小鼠衰老的表现，通常只会出现在10个月（相当于人类40岁）以上的小鼠身上。 尽管身体机能很早就开始衰老，但敲除MYC的小鼠寿命却反倒更长，平均比野生型小鼠长了20%。这里一个重要的原因就是癌症发病率的降低，小鼠自然死亡后的尸检显示野生型小鼠有58.1%患有肿瘤，而MYC敲除小鼠只有17.3%患有肿瘤，终生肿瘤发病率大约降低了3~4倍。 MYC敲除小鼠的寿命长了20% 进一步研究显示，敲除MYC造成了明显的线粒体功能障碍，电子传递链功能障碍，活性氧产生增加，葡萄糖利用降低，这些又进一步造成了广泛的代谢异常，可能是造成MYC敲除后小鼠快速衰老的原因。 目前，已经有一些MYC抑制剂取得了初步成功，在临床前模型中通过直接或间接靶向MYC产生了抗肿瘤作用。但这一研究再次强调，MYC抑制剂的临床应用必须十分谨慎，因为它可能造成过早的衰老。而停用MYC抑制剂后，其造成的衰老能否逆转也需要更多的研究。 但在另一方面，敲除MYC产生的延长寿命、减少癌症的益处或许也可以加以利用。此前的另一项研究就发现，降低但不完全消除MYC的表达就足以产生延长寿命、减少癌症的益处，同时衰老速度不但不会加快，反倒会变慢。 如果可以有限度的抑制MYC，或许能让每个人有质量的多活20年。 参考文献： [1]. Wang H, Lu J, Stevens T, et al. Premature aging and reduced cancer incidence associated with near-complete body-wide Myc inactivation[J]. Cell Reports, 2023, 42(8). [2]. Duffy M J, O’Grady S, Tang M, et al. MYC […]

都说治病要去根，癌症的病根在哪里？   对大部分癌症来说，病根就两个字——衰老。随着年龄的增加，细胞中积累的突变越来越多，癌变越来越容易。随着年龄的增加，免疫系统也会逐渐退化，癌变的细胞也会更容易逃脱免疫监视，长成肿瘤。 自中世纪以来，一个人的终生患癌率已经翻了两番，这里面最重要的原因在之一就是人均寿命的增长。 当然我们不可能说为了减少癌症，把人均寿命再给缩短，但有没有可能让衰老的人重新年轻？甚至于一个老年的癌症患者变年轻的话，恢复活力的免疫系统是不是就能自己把肿瘤干掉了？ 神奇的山中因子   人体的衰老首先是细胞的衰老。人体细胞等动物细胞有个明显的特点——分化过程不可逆。 像植物细胞，哪怕只是一小片叶片，只要在适当条件下培养，就可以让其中已经终末分化的植物细胞脱分化，变回全能干细胞，再发育成一株完整的植株。而动物细胞再怎么培养，顶多也就是自己分裂，没法变回干细胞。 不过在2007年，日本科学家山中弥申打破了动物细胞不能去分化的历史。他使用4种关键分子，首次让具有特定功能的已分化细胞重新脱分化，变回干细胞[1]。这4种关键分子后来也被称为“山中因子”。 山中因子以及使用山中因子诱导多能干细胞的技术一经发现，医学界就表现出极大的兴趣。有想用它再生胰岛细胞治疗糖尿病的，有想用它培育神经元修复神经损伤的，甚至还有想用它制造心脏、肾脏等器官用于移植的。但还有人把目光投向了山中因子的一个隐秘功能——抗衰老。 山中弥申因发现山中因子和诱导多能干细胞技术获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖 重置细胞年龄，让返老还童成为可能 众所周知，人体细胞的分裂次数是有限的，大约分裂40~60次后就会进入衰老状态，失去再次分裂的能力，这被称为海弗里克极限。每次细胞的分裂，DNA两端的端粒就会缩短一点，基因组中也会积累一些表观遗传改变，这些改变被称为“分子钟”，记录了细胞的年龄。 而山中因子除了能让已分化的细胞去分化外，还可以重置细胞的分子钟，让细胞重新年轻。在2016年，Salk研究所的Izpisua Belmonte等人发现，使用山中因子可以延长早衰小鼠的寿命[2]。去年，他们又更进一步，在正常小鼠中证明了山中因子的抗衰老功能[3]。 在长期接受山中因子的小鼠中，哪怕到了22月龄（相当于人类70岁左右），皮肤和肾脏组织的表观遗传学特征，以及血液中的代谢分子特征都更类似于年轻小鼠。而且，这些长期接受山中因子治疗的小鼠，皮肤、肌肉等组织的再生能力也更强，受到损伤时更不容易留下永久的疤痕。 让小鼠在分子层面返老还童 不过研究中也发现，山中因子的治疗程序要求十分严格，而且有一定危险性。如果一周七天连续使用山中因子，小鼠很有可能会死亡，只有按照用2天休5天的频率才能实现抗衰老的效果，但起效也较为缓慢，需要5个月以上才有明显效果。 虽说这一研究距离最终的临床应用还有比较远的距离，但它已经让我们看到了逆转衰老、返老还童的希望。或许在将来，癌症、神经退行性疾病等年龄相关的疾病，都不再成为人类健康的威胁。     参考文献： [1]. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors[J]. cell, 2006, 126(4): 663-676. [2]. Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, et […]

无论是《西游记》中各路妖魔鬼怪都垂诞的“不老唐僧肉”，还是为秦始皇寻找“仙药”而东渡日本的徐福，都是我们的前辈们对于“长生”的不懈寄托和追求