谷美替尼

MET基因是一种原癌基因，编码上皮间充质转化因子（c-Met），是肝细胞生长因子（HGF）的受体。在生理条件下，MET信号通路参与胚胎发育和组织再生等活动，而在肿瘤中，MET通路的激活可以诱导肿瘤的发生、侵袭和转移，非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中都常见MET通路的异常激活。   肿瘤中的MET通路变异可以是原发的，即MET变异就是导致细胞癌变的主要原因；也可以是继发的，如EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗过程中都有可能出现MET突变或扩增，导致肿瘤耐药。   而MET信号通路的变异类型也有很多，常见的有MET基因扩增、exon14突变、MET基因重排/融合、MET蛋白过表达、HGF过量分泌等等。不同类型的MET信号通路变异，也会影响MET抑制剂的治疗效果。   国内上市的MET抑制剂 目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼四种。 赛沃替尼   赛沃替尼（曾用名沃利替尼）是阿斯利康和和黄医药联合研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，也是国内首个上市的MET抑制剂，于2021年6月获批用于MET外显子14（MET ex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 在此前的II期临床研究中，61名MET ex14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者接受赛沃替尼治疗，30人客观缓解，整体ORR 49.2%，中位OS和中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。有脑转移的患者中位PFS达到7.0个月[1]。 谷美替尼   谷美替尼是海和药物研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，2023年3月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究GLORY中，79名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者总体ORR 66%，中位OS 17.3个月，中位PFS 8.5个月[2]。其中13位脑转移患者ORR 85%，5名脑转移灶被选为靶病灶的患者均获得颅内缓解。 伯瑞替尼   伯瑞替尼是鞍石生物研发的高选择性MET抑制剂，2023年11月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究KUNPENG中，52位接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者，整体ORR 75%，中位OS 20.7个月，中位PFS 14.1个月[3]。其中脑转移患者、肝转移患者和高龄患者（75岁以上）的ORR分别为100%、66.7%和85.7%。 特泊替尼   特泊替尼是全球首个上市的MET抑制剂，2020年3月在日本获批，2021年2月又被FDA批准用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2023年12月在中国获批。 在II期研究VISION中，313名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者整体ORR 51.4%，中位缓解持续18.0个月。初治患者和经治患者的中位PFS分别为12.6个月和11.0个月[5]。   国外上市的MET抑制剂 除上述四种已在国内上市的MET抑制剂外，在国外还有一种已上市的MET抑制剂——卡马替尼。 卡马替尼   卡马替尼是FDA批准的首个MET抑制剂，2020年5月获批于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在卡马替尼的II期研究中，MET ex14跳变的初治NSCLC患者ORR 68%，中位缓解持续12.6个月；经治患者ORR 41%，中位缓解持续9.7个月[4]。 而对于MET扩增患者，卡马替尼的治疗效果和拷贝数有关。拷贝数低于10的患者ORR只有7%~12%，而拷贝数为10或更高的患者ORR可达40%（初治）或29%（经治）。   在研MET抑制剂 […]

2022年度美国癌症研究学会学术年会大会（2022 AACR）于当地时间4月8-13日举行，带来国际肿瘤学领域治疗的最新前沿进展。上海海和药物研究开发股份有限公司具有全球自主知识产权的口服强效、高选择性的小分子MET抑制剂谷美替尼（SCC244）全球关键II期GLORY研究结果亮相本次AACR大会，并由本研究的全球主要研究者——上海市胸科医院陆舜教授进行口头报告。 研究表明，在治疗携带MET14外显子（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，总体人群客观缓解率（ORR）为60.9%，初治人群ORR更是高达66.7%；中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，并且对脑转移患者有效。医学界肿瘤频道对此进行了深度报道，并诚邀陆舜教授解读研究背后价值。 陆舜教授AACR报告截图 肺癌罕靶治疗进展不断， 任何一个“小群体”都值得被看见 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织（WHO）Globocan数据库显示，2020年，中国有超过81万人新发肺癌患者，超过71万人死于肺癌[1]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展，除了EGFR、ALK等经典靶点外，MET、EGFR20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）、KRAS等少见或罕见靶点研究也逐渐引起重视，尤其是MET靶点的研究不断取得突破，为患者带来长期生存的希望。 MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展，主要形式包括METex14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET激酶域突变和MET融合等。作为原发驱动基因，METex14跳跃突变在总体患者中的发生率约为2%-3%，其中肺肉瘤样癌（PSC）中的发生率较高，为20%-31.8%；MET融合在总体患者中的发生率为0.5%；MET过表达的发生率为25%-75%。此外，MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%；作为继发驱动基因，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-22%，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%[2]。 陆舜教授介绍道：“针对MET靶点系列的研究距今为止差不多有38年的历史，但第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在包括胃癌、肝癌、肺癌等多个癌种中的尝试和探索并不十分顺利。直到2015年，我们团队首次在发现了MET-TKI在METex14跳跃突变的患者中展现出显著的疗效，随后我们团队也一直致力于METex14跳跃突变对应新药的研发。” 针对METex14跳跃突变的相关研究进行得如火如荼，但要真正落地实践，仍存在一定“距离”和挑战。“我们面对的第一个挑战是诊断，前面已经提到MET有不同基因改变形式，因此应该如何从中筛选出METex14跳跃突变的获益人群是临床医生首要解决的问题。目前基因检测主要有两种方式——聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。第二个挑战就是如何为这部分患者选择合适的药物从而提高疗效。以往此类患者的治疗手段有限，疗效欠佳[3]，不管是化疗还是免疫治疗也未能提高此类患者的疗效[4-5]。目前中国获批治疗METex14跳跃突变NSCLC的药物仅有一款，也是由我担任主要研究者，总的来说可及性和选择都较为有限。”陆舜教授谈道。 研究设计匠心独运， GLORY研究“走出国门” GLORY研究是一项全球多中心、单臂、开放标签研究，纳入了既往接受不超过2种全身治疗或未接受全身治疗（不耐受化疗或不适合化疗）的METex14跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC患者。入组患者接受谷美替尼300 mg QD，21天/每周期直至出现疾病进展、或不肯耐受毒性和死亡。并且分为初治队列和经治队列以探索谷美替尼不同应用时机。 为了更加客观、公正，GLORY研究主要研究终点为盲态独立评审估委员会（BIRC）评估的ORR。次要终点是ORR（由研究者评估）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、达到缓解时间（TTR），无进展生存率（PFS）和总生存期（OS）等。 值得一提的是，谷美替尼作为国产原研药物，而其关键II期GLORY研究则在全球展开，除了纳入中国NSCLC患者以外，还纳入了日本NSCLC患者。陆舜教授补充道：“谷美替尼在临床研发阶段已经走向国际化道路，并朝着被国际认可的本土创新抗肿瘤药的方向而努力”。 疗效与安全性兼具， 谷美替尼带来全新希望 从全球关键II期GLORY研究入组患者的基线肿瘤史来看，87.7%为IV期局部晚期或转移性NSCLC，意味着入组患者疾病分期都较晚，病情较重，从病理类型上来看，74%为腺癌，10例患者（13.7%）在基线即存在脑转移。 疗效结果显示：66.7%的初治患者疾病得到缓解，51.9%的经治患者疾病得到缓解，总体来看60.9%的患者疾病得到缓解；88.1%的初治患者疾病得到控制，74.1%的经治患者疾病得到控制，总体来看82.6%的患者疾病得到控制，无论是初治还是经治人群均高度有效。 同时谷美替尼展示了持久的肿瘤缓解：中位DoR为8.2个月，42例肿瘤缓解中30例（71%）缓解仍持续，预计谷美替尼的DoR有较大的上升空间。   脑转移是肺癌最为常见的转移部位，同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者，平均生存时间仅为1-2个月，治疗也更为棘手[6]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展，成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而谷美替尼在脑转移患者中展现出的良好疗效，发挥出了其强大的入脑能力，突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈，为更多基线即存在脑转移的NSCLC患者带来了希望——10例脑转移受试者中8例达到部分缓解（PR，由BIRC评估）；同时脑转移灶在研究者评估中被选为靶病灶的5例患者也达到了颅内肿瘤缓解。 陆舜教授表示：“全球关键II期GLORY研究极为可观的ORR、DCR证实了谷美替尼能够为METex14跳跃突变NSCLC患者带来快速且深度的缓解，有望进一步转化为长期获益。而长期疗效DoR更是展现出谷美替尼能为患者带来长远缓解的硬实力。” 从安全性数据上来看，常见治疗相关不良事件（TRAE，≥10%）中3级或3级以上AE发生率较低，尤其是肝肾毒性，总体安全性特征良好，意味着能为患者带来疗效和安全性的双重获益。 展望未来，中国MET靶点治疗之路必将走得更宽、更远 尽管METex14跳跃突变在我国NSCLC的群体中仅占一小部分，但考虑到我国NSCLC患者基数庞大，任何一个“小群体”都值得被看见，值得被关注。更值得一提的是，全球关键II期GLORY研究的数据结果将对中国、日本乃至更多地区的NSCLC患者精准临床实践产生重大的影响。 同时全球关键II期GLORY研究也能够回答更多临床问题，比如用药时机——GLORY研究纳入了初治和经治的患者，并且在两个人群中都能够看到谷美替尼的显著获益，同时谷美替尼也展现出一线使用的优势趋势。对于临床医生来说，谷美替尼的用药时机更加灵活，也有望覆盖更多的METex14跳跃突变的NSCLC患者。 陆舜教授谈道：“谷美替尼在METex14跳跃突变NSCLC患者中已经证实了其应用价值，我们也积极在MET扩增和MET蛋白过表达的实体肿瘤患者中开展临床研究，进一步探索适合谷美替尼精准靶向治疗的目标患者，力争让更多的患者获益。相信随着谷美替尼的步步推进，中国METex14跳跃突变NSCLC患者的生存现状也会‘更上一层楼’。“ 更令人惊喜的是，MET抑制剂谷美替尼片（研发代号：SCC244）已正式纳入优先审评品种名单（受理号：CXHS2200010国，公示日期：2022-02-17），“意味着在不久的将来，中国METex14跳跃突变NSCLC患者将迎来全新且强劲的治疗选择！”陆舜教授说道。 专家简介   陆舜 教授 主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴  上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任 中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长 DIA中国区顾问委员会副主席 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员 中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员 上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长 国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员 美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委  上海市抗癌协会常务理事 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员   […]

要点提示 NEJM：新型雄激素受体抑制剂Darolutamide可显著延长mHSPC总生存期 新药：海和药物 c-MET 抑制剂谷美替尼申报上市，拟优先审评 新药：百济神州HER2双抗治疗胆道癌拟纳入突破性疗法 新药：欧盟批准Tepotinib用于METex14跳跃改变的晚期NSCLC患者 01 NEJM：新型雄激素受体抑制剂Darolutamide可显著延长mHSPC总生存期 近期，NEJM上刊登了口服雄激素受体抑制剂Darolutamide在治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的Ⅲ期临床试验研究结果，结果显示：将Darolutamide添加到雄激素剥夺治疗（ADT）和多西他赛（docetaxel）构成的治疗方案中显著延长了mHSPC患者的总生存期（OS），并降低了32.5%的死亡风险（HR=0.68，95% CI：0.57-0.80；P<0.001）。 官网截图 在这项国际Ⅲ期试验中，研究者以1:1的比例随机分配mHSPC患者接受Darolutamide（剂量为600毫克，每日两次）或匹配的安慰剂，两者均与ADT和多西他赛相结合。主要终点是OS。 在主要分析的数据截止日期（2021年10月25日），达鲁酰胺组的死亡风险显著低于安慰剂组，降低了32.5%（HR=0.68，95% CI：0.57-0.80；P<0.001）。达鲁酰胺组3级或4级不良事件发生率为66.1%，安慰剂组为63.5%；中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件（分别为33.7%和34.2%）。 02 新药：海和药物 c-MET 抑制剂谷美替尼申报上市，拟优先审评 2 月 17 日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示拟将上海海和药物研究开发股份有限公司1类新药谷美替尼的上市申请纳入优先审评，用于具有 MET14 外显子（METex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 03 新药：百济神州HER2双抗治疗胆道癌拟纳入突破性疗法 2 月 17 日，CDE 官网显示，百济神州与 Zymeworks 合作的HER2双抗ZW25拟纳入突破性治疗，单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）。 04 新药：欧盟批准Tepotinib用于METex14跳跃改变的晚期NSCLC患者 默克（Merck KGaA）宣布，欧盟委员会（EC）已批准每日1次的口服MET抑制剂Tepmetko（Tepotinib）：作为单药疗法，治疗先前已接受过免疫治疗和/或铂类化疗、需要系统治疗、且携带METex14跳跃改变的晚期NSCLC成人患者。   参考文献： [1]Smith et al., (2022). Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2119115；https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119115 […]