香烟

日常生活中，烟草可以说是最常见的致癌因素了。除了最常见的肺癌，烟草还跟胃癌、肝癌等多种癌症有关，是世界上最为主要的一个癌症危险因素。在中国，每年大约有34万名男性和4万名女性死于烟草造成的癌症[1]。自己不会走动的烟草，是如何毒害全球的？   公元1492年10月12日凌晨，已经在大海上向西航行了2个月的哥伦布终于发现了陆地。他把这里命名为圣萨尔瓦多，意为救世主。哥伦布的这一发现确实拯救了当时的欧洲，无数在欧洲生活不下去的平民开始远渡重洋，殖民美洲。但同时，一个原本盘踞在美洲的恶魔也被哥伦布释放了出来。 哥伦布的船队到达圣萨尔瓦多时，船员们看到了一个奇怪的现象——岛屿上的人们，无论男男女女，很多人都一手拿着点燃的木棒，一手拿一根长管，嘴巴和鼻孔里喷出一缕缕青烟。其实，当地人吸的就是卷在玉米叶子里的烟草，哥伦布也把烟草连同在美洲发现的玉米、土豆等农作物带回来欧洲。 返航的路上，船员们发现烟草这个东西还真挺神的，吸一口神清气爽，航海的劳累一扫而空，让人吸了还想吸。有了海员们的代言，烟草很快就在欧洲流行开来，还被用于治疗牙痛、口腔异味等疾病，甚至有人相信烟草能治疗黑死病。当时的英国就有一个学校每天让学生吸烟防病。 烟草种植地图 随着烟草的流行，人们吸烟的方式也逐渐发生改变。在18世纪，多数人吸鼻咽，而19世纪成为了雪茄的时代。20世纪时，人工卷烟兴起，吸烟人数也随之迎来大爆发[2]。 1828年，德国医生Wilhelm Heinrich Posselt和化学家Karl Ludwig Reinmann首次从烟草中提炼出了活性物质尼古丁[2]，并发现这是一种有毒的化合物。这一发现让人们开始质疑，提神解乏的烟草会不会对健康有潜在的危害。 然而，真正确定烟草的危害，却到了100多年后。20世纪初，不少人注意到英国和美国的肺癌发病率越来越高，但当时许多人都认为是汽车和工厂增多的原因，没有人把肺癌和吸烟联系起来。 直到1950年，Richard Doll博士和Bradford Hill教授进行了一项病例对照研究，将伦敦20家医院的肺癌患者与未患癌症的对照组的生活方式进行了比较。他们发现肺癌患者相比对照组，一个显著的差异是他们吸烟更多更重[4]。 同年，美国的Ernst Wynder和Evarts Ambrose Graham调查684名肺癌患者也发现，烟草的使用，尤其是吸烟，会增加肺癌的风险[5]。两年后，Wynder发现将烟焦油涂到小鼠皮肤上会致癌，用动物实验证实了烟草的致癌性[6]。 这些现在看起来稀松平常的结果，在当时引起了不小的轰动。尤其是1952年，《读者文摘》刊发了一篇题为《纸盒癌症》的文章，把烟草导致癌症的研究介绍给了公众。一时间烟草销量暴跌，在烟草生意中赚的盆满钵满的烟草公司坐不住了。 1953年12月15日，在美国烟草公司负责人Paul Hahn的组织下，六大烟草公司齐聚纽约，会见了公关公司Hill & Knowlton，制定了一场庞大的公关计划。 1954年1月4日，烟草业出资在多家美国报纸上刊发了《对吸烟者的坦率声明》，声称公众健康是烟草业最关心的问题，并承诺与“以维护公众健康为己任的各方密切配合”，为此还成立了一个烟草业研究委员会。然而这些都是烟草业精心布置的陷阱。 《对吸烟者的坦率声明》 意识到简单地否认吸烟的健康风险不足以打消公众的疑虑，烟草业十分狡猾地搅起了浑水。利用烟草业研究委员会，他们选择性地放大一些持怀疑态度的科学家的声音，让公众产生一种错觉——吸烟是否会致癌是一个尚未确定，存在争议的科学问题。 与此同时，烟草业也开始了对产品的“改良”，推出“健康香烟”。他们宣称自己的新产品对咽喉刺激更小，味道更温和，焦油和尼古丁等有害物质的含量也更低，以此来让消费者以为新的烟就安全了。 然而研究证明，香烟中尼古丁含量的减少，让香烟烟雾更温和，刺激性更小，反倒会增加吸烟者将烟吸入肺部的能力，减少尼古丁并不能减轻吸烟的健康危害[7]。 不得不说，这样的公关工作是十分有效的。从1954年Hill & Knowlton制定公关计划起到1961年，美国卷烟的年销售量从3690亿支上升到了4880亿支，人均年消费量从3344支上升到了4025支[8]。 随着越来越多吸烟与癌症关系的证据出炉，烟草业研究委员会直到1999年才不得不承认吸烟会导致癌症，败下阵来。然而时至今日，烟草业依然是最为暴利的行业之一。更别说这几十年间，已经有多少人因为Hill & Knowlton的公关而吸烟患癌离世。 禁烟之路依然任重而道远。 参考文献： [1]. Xia C, Zheng R,Zeng H, et al. Provincial-level cancer burden attributable to active andsecond-hand smoking in […]

癌症是一种基因突变引起的疾病。细胞中的基因突变一步步积累，让细胞一点点获得生存优势，最终不受控制的增殖繁衍，变成了癌症。 这些致癌突变是怎么一步步积累的？不久前，中国医学科学院、北京大学和清华大学等多家单位联合在顶级期刊Nature发表论文，描述了5位老年捐献者遗体中9个不同器官的组织突变情况——体细胞突变积累和克隆扩增十分常见，还有一种“中国特色”突变[1]。 5位捐献者中收集的样本 这5位捐献者（编号分别为PN1、PN2、PN7、PN8、PN9）年龄在85岁到93岁之间。研究人员在他们的支气管、食道、贲门、胃、十二指肠、结肠、直肠、肝脏和胰腺中收集了一共1800个微活检样本，进行了全外显子测序，并以外周血细胞作为标准比较其中发生的体细胞基因变化。 最终，研究人员一共鉴定出了53592个单核苷酸变异和44个插入或缺失变异，还有零星的拷贝数改变。这些基因突变在不同组织间的分布差异明显，胰腺中的基因突变最少，每个外显子中位有12个突变，肝脏的突变最多，每个外显子中位有76个突变。而贲门、直肠和十二指肠的突变数量也较多，每个外显子中位分别有41个、54个和44个突变。 不过，这些突变大多集中在不表达或低表达的基因中，不同组织中的高表达基因虽然不同，但突变数量都较少。这其实反映了人体内的一种DNA修复机制——转录偶连修复，在一个基因表达的同时修复其中的错误。高表达基因转录得多，更容易被转录偶连修复。 不同组织中的突变数量 在这些基因突变中，研究人员发现了32个典型的癌症驱动突变，包括NOTCH1、TP53、ARID1A、ERBB2等。尤其是食道的样本，73.8%都至少含有一个癌症驱动突变，11%含有3个以上的癌症驱动突变。 另一方面，ARID1A、TP53、NOTCH1和FAT1的突变经常在同一器官的不同微活检中共享，它们可能已经驱动了组织细胞的克隆性扩增。 不同器官中癌症驱动突变数量 研究人员还分析了这5位捐献者基因突变的特征。人体内的基因突变，有些是因为年龄增长等内源性因素造成的，有些则是外源性的致癌物造成的。这些不同因素导致的突变会表现出一些不同的特征。比如，香烟中的苯并芘会引起CC→AA的突变，而马兜铃酸则会让A和T互相转化。 这5位捐献者年龄都在85岁以上，不出意外，研究人员在他们体内都发现了两种年龄相关的突变特征——SBS1和SBS5。这两种突变特征主要存在于肠道组织中，因为肠道组织更新迅速，更容易受到年龄增长的影响。 另外，研究人员还发现了两种外源性的突变特征——与吸烟有关的SBS4和与马兜铃酸有关的SBS22。 5位捐献者不同组织中不同的突变特征分布，红色和黄色分布为吸烟相关的和马兜铃酸相关的 在PN1和PN2两位捐献者的肝脏中，研究人员发现了大量与马兜铃酸有关的突变特征，这两位估计生前没少喝中药。在其他组织中，马兜铃酸造成的突变较少，这也与马兜铃酸主要导致肝损伤和肝癌相一致。 不过和吸烟有关的SBS4突变特征的分布有些出人意料。在PN7、PN8和PN9三位捐献者中都出现了大量吸烟有关的突变特征，但这些突变特征也主要集中在肝脏，甚至比直接接触香烟烟雾的支气管还多。 大概肝脏作为人体中的解毒器官，不管是嘴吃进去的马兜铃酸，还是肺吸进去的尼古丁、苯并芘，到人体内后都要肝脏来处理。肝脏总归逃不掉这些有害物质的毒害。 肝：为什么受伤的总是我 本期Nature还一同发布了另外3篇分析人体组织突变的文章[2-4]，其中一些结果十分有趣： ● 在人胚胎最初的几次细胞分裂中，每次分裂大约会增加2.4个突变，之后突变的积累大幅减慢； ● 生殖细胞获得突变的速度异常的低，其中可能有特殊的DNA修复机制； ● 8细胞期的人类胚胎，大约只有其中3个细胞发育成了人体，其余5个发育成胎盘等胚外组织。 参考文献： [1]. Li R, Di L, Li J, et al. A body map of somatic mutagenesis in morphologically normal human tissues[J]. Nature, 2021: 1-6. [2]. Coorens T H H, Moore […]