B7-H3抗体

群雄并起，免疫争霸。 用这样颇有江湖气息的词语来形容如今癌症治疗中各类全新的疗法，实在再贴切不过了。大家都知道，如今的癌症治疗已经彻底进入了“免疫时代”，以PD-1及PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了巨大的成功，为患者们带来了革命性的疗效。 在今年刚刚结束的ASCO大会中，PD-1及PD-L1抑制剂同样占据了绝对的主角，各类研究轮番登场，从晚期肿瘤跨越到中期、早期肿瘤；从肺癌、肝癌这样发病人数众多的“癌症之王”到鼻咽癌这样相对少见的罕见癌症，PD-1抑制剂出尽了风头。 然而尽管如此，我们仍有一个不得不面对的现实：PD-1抑制剂作为一款划时代的药物，仍然有着它自身的局限性——有效率。并不是所有患者都会对PD-1抑制剂产生应答，单独使用，它对癌症患者们仅有约20%的有效率，即便是采取当下更加火热的联合疗法，也并非适用于所有患者。 研究和开发更新的免疫药物，成了破解这个难题的关键。幸运的是，当大部分人的目光都聚焦在风头正劲的PD-1抑制剂身上时，仍有研究者们对全新的免疫疗法孜孜不倦。在这次ASCO会议中，就有不少这样亮眼的研究成果展现。而在其中，一款叫做MGC018的抗体偶联药物格外亮眼。 为什么这款药物能和大名鼎鼎的PD-1抑制剂扯上关系，还要从它的药物机制说起。我们曾经发表过不少关于抗体偶联药物（ADC）的科普文章。（详情参考：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！） 而MGC018同样不例外，由一个精准瞄准癌细胞的雷达和杀灭癌细胞的武器组成。它用于扫描癌细胞的雷达叫做别B7-H3抗体，而与雷达结合的抗癌武器是一种倍癌霉素DNA烷基化剂，它们二者的完美结合，就能有效精准的给癌细胞造成杀伤。 在这里，负责MGC018“雷达”功能的B7-H3抗体我们要划上重点，可能有读者会觉得它非常眼熟。它与我们的PD-1抑制剂奠基者，诺贝尔奖的“无冕之王”陈列平教授有着密不可分的关系。 陈列平教授在PD-1抑制剂的诞生过程中起到了举足轻重的作用。1999年，陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱，从而奠定了PD-1抑制剂的理论基础。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 而我们提到的B7-H3，同样和B7-H1（PD-L1）一样，是免疫调节分子B7家族成员，在多种实体瘤中表达。B7-H3与疾病严重程度和不良预后相关。 通过B7-H3对癌细胞的精准的定位，ADC药物MGC018就具有能够诱导免疫记忆、介导免疫调节活性并增强与检查点阻断剂联合用药的抗癌活性等临床前潜质，大举抑制癌细胞的生长。 在这次ASCO大会上，MGC018作为一款全新的药物公布了一项小规模的早期临床数据。但尽管如此，作为大名鼎鼎的PD-1抑制剂的“小师弟”，它的亮相同样吸引了不少目光。 好在MGC018用优异的临床数据回应了所有人的关注：在MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验（NCT03729596）中，29例晚期实体瘤患者被招募进5个剂量递增队列（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg），每3周静脉给药一次。 分析结果显示，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性证据，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过50%。2例患者靶病灶缩小，其中一例患者缩小了29%。11位患者（50%）患者PSA降低超过50%；在7例已接受评估的患者中，4例患者中观察到抗肿瘤活性（包括1例未证实的PR），靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。 此外，3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治疗（最高剂量）。这3例患者先前均接受过3种不同的检查点抑制剂治疗。而在接受MGC018治疗后，这3例患者的靶病灶分别缩小了24%、28%和36%（1例confirmed PR）。截至2021年5月，最后1例患者保持MGC018治疗已超过6个月。基于这些数据，MGC018启动了一个黑色素瘤患者的扩展队列，招募20位患者。 安全性方面，截至2021年5月3日，0.5mg/kg至4.0mg/kg剂量递增队列，MGC018相关的毒性包括临床可控的血液学和皮肤毒性。29例患者中有27例（93%）经历了至少一次治疗相关的不良事件，最常见的包括疲劳、恶心、输液相关反应、皮肤疾病和中性粒细胞减少症。副作用整体可控。 尽管在本次大会中MGC018作为一款全新的ADC药物，仅公布了一期的小样本临床数据，但对于一款免疫靶点的全新抗癌药物而言，这已经是一个非常优秀的开端了。后续咚咚将继续关注MGC018及更多全新免疫药物的临床数据，希望能给患友们带来更多希望！