Cemiplimab

抗癌不易，但我们值得坚信的是：没有一个冬天不可逾越，没有一个春天不会到来。   而癌症患者的春天，无疑就是一个个全新抗癌药物的陆续登场。   今天我们直奔主题，给大家介绍2款近期登场的肺癌新药，这些新药大多属于临床试验阶段，但它们实际上可以给大家带来最新的抗癌思路和进展，也让我们相信，癌症的未来一定是治愈。   当然，一部分有条件的病友可以积极留心，参与这些最前卫的抗癌新药的临床试验，从而获得超出常规治疗的抗癌体验。   1 全新西米普利单抗（PD-1抑制剂） 一线用药，二线联合化疗均有惊艳表现   西米普利单抗（Cemiplimab）是一款PD-1抑制剂，在此次ESMO大会中披露的临床数据显示，无论是一线用药，还是二线联合化疗治疗，西米普利单抗对肺癌患者而言均有不小的疗效提升。   临床数据显示，通过将西米普利单抗用于单药治疗非小细胞肺癌患者，接受治疗的患者在临床总生存期上实现了生存时间得大幅升高，即便在一线治疗耐药后继续使用化疗+西米普利单抗的方案，也仍然能取得不错的治疗收益。   也就是说，不仅仅是西米普利单抗可能会是未来重磅的一个PD-1抑制剂，其他使用PD-1抑制剂耐药的患友们，或许也能在一线药物后继续使用化疗+西米普利单抗的方案，实现更好的治疗获益。   EMPOWER-Lung 1研究设计 此次报告的数据中，临床数据数据截止是2022年3月4日，中位随访为37.1个月。 接受西米普利单抗治疗患者中位生存期为23.4个月，而化疗组患者的生存期仅为为13.7个月。两组的中位无进展生存期分别为6.3个月及5.3个月，可以看出免疫治疗改善了患者的整体生存情况。 随机组的三年随访的生存期和无进展生存期数据对比 不仅如此，在3年的患者生存数据随访中，对于在PD-L1表达≥50%的患者中，西米普利治疗的肺癌患者生存期明显延长。 PD-L1≥50%患者中，西米普利单抗治疗的患者OS显著延长 在3年的随访中，与化疗相比，西米普利单抗出现了更高的客观缓解率和更长的反应持续时间。无愧于它全新PD-1抑制剂的身份。 此外，还有不少患者在接受治疗后出现了耐药情况，其中64例患者继续接受化疗+西米普利后续治疗。实现了客观反应率达31.3%、中位生存期15.1个月的临床数据。 2 双免疫药物MEDI5752迎喜报 CTLA-4/PD-1双特异抗体潜力无限！ 大家都清楚，CTLA-4抑制剂可以说是真正意义上的第一款免疫治疗药物，而在既往也有着不少双免疫联合的例子，特别是在PD-L1阴性肿瘤中更有着非常不错的表现。 那么，如果把两个免疫检查点抑制放在同一款药物中会怎样？ MEDI5752就是这样一款PD-1/CTLA-4双免疫特异性抗体，在药物设计中可以优先结合PD-1+激活的T细胞中的CTLA-4，顶尖的药物机制也带来了更优异的患者治疗数据。 在此次ESMO会议中，MEDI5752的临床数据披露，吸引了不少关注。 截至2022年7月，该临床共105例未经治疗、非鳞、非小细胞癌患者入组。临床结果显示，接受MEDI5752治疗的患者无论是持续缓解时间（20.5个月vs9.9个月），无进展生存期（15.1个月vs8.9个月）和总生存期均高于PD-1抑制剂组，又为肺癌患者们带来一个新的选择。   不仅是疗效数据上的优势，在肿瘤微环境方面的优势MEDI5752也远胜于PD-1抑制剂。MEDI5752诱发的“免疫卫士”T细胞增殖比PD-1更为显著。 这些药物目前都处于临床阶段，但实际上也无异于为患者们打开了一扇通向更优肺癌治疗的大门，我们无数的重磅药物都是一步步从临床阶段走过来的。期待这两款重磅药物能尽早走出临床阶段造福患者，也希望有更多新药在未来上市，帮助我们早日战胜癌症。  

据国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约82.8万，占新发癌症总数的24.6%，每年死亡病例约65.7万，占所有癌症死亡人数的29.71%［1］。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的80%以上［2］。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日，共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注：NMPA：中国国家药品监督管理局；FDA：美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗（可瑞达） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。   NMPA：单药一线治疗肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC（包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者）。   FDA：联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA：单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗（欧狄沃）   NMPA：用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法（O+Y组合），用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1（≥1%）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 与Yervoy的组合疗法，联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗（泰圣奇）   NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   FDA：用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 FDA：联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA：含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab（Libtayo） FDA：用于单药一线治疗PD-L1表达＞50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗（艾瑞卡） NMPA：联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA：联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗（达伯舒） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

要点提示 THE LANCET：曲美替尼治疗复发性低级别浆液性卵巢癌显示出良好前景 NEJM：Cemiplimab可延长复发性宫颈癌患者的无进展生存期 NEJM：帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌的新辅助和辅助治疗可延长患者无事件生存期 新药：创新干细胞移植产品为血癌治疗点亮新希望 前沿：钇[90Y]树脂微球在中国获批，用于结直肠癌肝转移的介入式核放射治疗 01 THE LANCET：曲美替尼治疗复发性低级别浆液性卵巢癌显示出良好前景 卵巢或腹膜低级别浆液性癌的特征是MAPK通路畸变，并且相对于高级别浆液性癌，其对化疗的敏感性低。近日，一项比较MEK抑制剂曲美替尼与标准治疗对复发性低级别浆液性癌患者治疗效果的研究发表在THE LANCET上。   研究发表截图 该研究为国际性、随机、开放标签、多中心的II/III期临床研究。研究人员从美国和英国的84家医院招募了260名患者，符合条件的患者年龄在18岁或以上，患有复发性低度浆液性癌和可测量疾病，至少接受过一种铂类治疗方案，排除了浆液性交界性肿瘤或同时包含低级别和高级别浆液性癌的患者。将符合条件的患者按照1：1的比例随机分配接受口服曲美替尼2mg，每日一次（曲美替尼组）或五种标准治疗方案之一（标准治疗组）：每28天周期的第1天，第8天和第15天静脉注射紫杉醇80 mg / m2；每4周一次静脉注射聚乙二醇化脂质体阿霉素40-50 mg/m2；每28天周期的第1天，第8天和第15天静脉注射托泊替康4mg/m2；口服来曲唑2.5mg，每日一次；口服他莫昔芬20 mg，每日两次。随机化按地理区域（美国或英国）、既往方案的数量（1、2或≥3）、体能状态（0或1）和计划的标准治疗方案进行分层。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），每8周一次，持续15个月，然后此后每3个月一次治疗。 在 2014 年 2 月 27 日至 2018 年 4 月 10 日期间，260 名患者入组并随机分配到曲美替尼组（n=130）或标准治疗组（n=130）。初步分析显示，曲美替尼组无进展生存率为78％；标准治疗组为89％。曲美替尼组的中位PFS为13.0个月（95% CI：9.9-15.0），而标准治疗组为7.2个月（95% CI：5.6-9.9）（HR＝0.48；95% CI：0.36-0.64；p<0.0001）。曲美替尼组最常见的3级或4级不良事件是皮疹、贫血、高血压、腹泻、恶心和乏力，标准治疗组最常见的3级或4级不良事件是腹痛、恶心、贫血和呕吐。 该研究表明，曲美替尼是复发性低级别浆液性癌患者的一种新的标准治疗选择。 02 NEJM：Cemiplimab可延长复发性宫颈癌患者的无进展生存期 复发性宫颈癌患者的预后较差，Cemiplimab是一种PD-1阻断抗体，被批准用于治疗肺癌和皮肤癌，已被证明在该人群中具有初步的临床活性。近日，一项探究Cemiplimab用于治疗复发性宫颈癌患者的研究发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。   研究发表截图 在这项III期试验中，研究者招募了608名一线含铂化疗后疾病进展的患者，随机分配（1：1）接受Cemiplimab（每3周350 mg，Cemiplimab组）或研究者选择的单药化疗（化疗组）。主要终点是总生存（OS）率，还评估了PFS和安全性。 在试验人群中，Cemiplimab组的中位OS（12.0个月）长于化疗组（8.5个月）（HR＝0.69；95%CI：0.56-0.84；双侧p<0.001）。两个组织学亚组[鳞状细胞癌和腺癌（包括腺鳞癌）]的OS获益是一致的。Cemiplimab组的PFS也长于化疗组（HR＝0.75；95% CI：0.63-0.89；双侧p<0.001）。Cemiplimab组患者中有16.4%（95%CI：12.5-21.1）的患者有客观缓解，化疗组为6.3%（95%CI：3.8-9.6）。18%（95% CI：11-28）接受Cemiplimab治疗的患者PD-L1表达≥1%；PD-L1表达＜1%的患者中有11%（95%CI：4-25）有客观反应。总体而言，45.0%接受Cemiplimab治疗的患者和53.4%接受化疗的患者发生了3级及以上的不良事件。 该研究表明，在一线含铂化疗后的复发性宫颈癌患者中，接受Cemiplimab患者的生存期明显长于单药化疗。 03 NEJM：帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌的新辅助和辅助治疗可延长患者无事件生存期 既往研究发现，在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗导致早期三阴性乳腺癌患者在确定性手术中具有病理完全反应（定义为乳腺癌和阴性淋巴结无浸润性癌症）的比例显著提高。近日，一项报告使用帕博利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌的无事件生存期（EFS）的研究发表在NEJM上。 官网截图   研究者以2：1的比例随机分配既往未经治疗的II期或III期三阴性乳腺癌患者共1174名接受新辅助治疗，每3周接受4个周期的帕博利珠单抗（200 […]

文章来源： 国际肝胆资讯   肝癌的治疗目前大多集中在不可手术切除的肝癌患者的一线以及后线治疗。但是对于肝癌患者来说，手术是彻底清除肿瘤、获得长期生存的首选方式。如何提高患者手术率以及如何做好术后辅助治疗延缓术后复发成为肝癌患者治疗中的一大难点。这时候，对于围手术期的治疗就显得尤为重要。一般来说，围手术期治疗包括术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。到目前为止，包括经动脉化疗栓塞(TACE)、经动脉放射栓塞(TARE)、全身化疗、酪氨酸激酶抑制剂以及免疫治疗在内的疗法都在辅助治疗和新辅助治疗中进行了研究，他们是否能交出令人满意的答卷呢？  常规局部治疗用于 肝癌新辅助治疗未见成效 新辅助治疗通常用于其他实体肿瘤，主要是降低疾病分期，使其可切除，并预测肿瘤反应和术前行为。肝癌的独特之处在于其侵袭性，经常在晚期晚期才被确诊，除此之外，由于潜在的肝脏疾病需要保留有限的肝容量以确保手术切除的可行性，这使得新辅助治疗成为候选疗法。然而，到目前为止，由于缺乏有效的、高应答率的治疗方案，以及对与治疗相关的肝毒性的担忧，新辅助治疗在肝癌中的使用仍有限制。 TACE在新辅助治疗肝癌中的结果是有争议的： 01 一项比较了71例术前行TACE治疗的患者和21例未行TACE手术的患者，发现尽管TACE治疗的肿瘤在总生存率上没有差异，但接受TACE治疗的患者肿瘤坏死。 02 在一项回顾性分析中，回顾了1457例患者的结果，其中120例术前行TACE治疗，结果显示TACE治疗患者5年无病生存改善。 03 在一项包括32个随机和非随机试验的荟萃分析中，术前接受或不接受TACE治疗的患者在无病生存期(DFS)和总生存期(OS)方面没有差异。然而，在TACE治疗完全缓解的患者中，DFS和OS均有显著改善。TARE与TACE治疗结果相似。 由于相对较差的毒性和较低的客观缓解率，全身化疗在HCC的新辅助治疗中似乎不是一个好的选择。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)虽然在晚期疾病和新一代药物方面显示出有效性，但并没有在新辅助治疗中进行系统研究。  辅助治疗 肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。 STORM研究评估了索拉非尼(一种多靶点TKI)作为切除肝癌患者辅助治疗的疗效。该研究包括来自28个不同国家的900名患者，随访的中位RFS分别为：索拉非尼组8.5个月（IQR 2.9-19.5）；安慰剂组8.4个月；这两组人群的最终中位RFS无显著差异（索拉非尼组33.3个月对比安慰剂组33.7个月；HR 0.940；95% CI 0.780-1.134；）。  此外，多个回顾性研究显示：对具有高危复发因素肝癌患者，肝切除术后采用索拉非尼辅助治疗防止复发转移仍然具有一定的疗效。  PD-1在（新）辅助治疗中表现亮眼，开启肝癌治疗新思路 免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC新辅助治疗中的应用是合理的。 在刚刚结束的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩：  01 Cemiplimab新辅助治疗 显著延长肝癌患者总生存 Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。  结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。 02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。 结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。目前，III期随机试验IMbrave-050研究正在调查“T+A”在HCC辅助治疗中的安全性和疗效，将在不久的将来公布结果，也期待免疫治疗不止在系统治疗中百花齐放，也能在（新）辅助治疗中开花结果。  参考资料 1.Why Adjuvant and Neoadjuvant Therapy Failed in HCC. Can the New Immunotherapy […]

  最近关于PD-1抑制剂的好消息，实在是很多。前天，第一个国产的PD-1抗体正式向国家药监局提交上市申请，如果正式上市，估计多多少少会降价的（详见：神药不再天价！国产PD-1抑制剂即将上市，每月价格或不足万元）。 话音未落，大洋彼岸的赛诺菲与其合作伙伴再生元联合宣布：他们公司的PD-1抗体Cemiplimab向美国FDA提交了上市申请，依据是一个在皮肤鳞癌中的二期临床试验结果——如果这个药物顺利上市，这将是第6个进口的PD-1抑制剂！国内外几十家公司群雄逐鹿，可见PD-1抑制剂有多么强大！ 该项二期临床试验，入组了82名不可手术的局部晚期、晚期皮肤鳞癌患者，接受Cemiplimab治疗。局部晚期患者接受3mg/kg，2周一次的剂量；而晚期患者接受350mg，3周一次的固定剂量。 结果显示：治疗的有效率为46.2%，其中2位患者肿瘤完全缓解；10名患者，肿瘤部分缓解。还有6名患者疾病稳定，总的疾病控制率为69.2%。累计38名患者有疗效，截至目前32人疗效一直保持着，再一次彰显了PD-1抑制剂疗效的持久性。副作用方面，都是常见、轻微的：乏力、皮疹、肝酶升高以及关节疼痛。 不少病友好奇，为啥挑了这么一种发病率低的肿瘤来做临床试验：正是因为皮肤鳞癌相对罕见且缺乏有效的治疗手段，而既往的基因检测提示这类肿瘤有很高的比例肿瘤突变负荷TMB是高的（详情见：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存），理论上讲对PD-1抑制剂是敏感的。因此，药厂逮住了机会，赶紧试一试，果然有效率近50%，高出历史记录好几倍，这下子或许真的可以不用做三期临床试验，走绿色通道，提前上市了。 这个药物还在不少淋巴瘤患者中做过临床试验。一项入组了62名淋巴瘤患者的临床试验，包括了36名非霍奇金淋巴瘤（18人为弥漫大B细胞淋巴瘤、11人为滤泡细胞淋巴瘤），26名霍奇金淋巴瘤患者。62人均给予Cemiplimab单药治疗。 36名非霍奇淋巴瘤患者，8.3%的患者肿瘤完全消失（均为弥漫大B细胞淋巴瘤患者），2.8%的患者明显缓解（滤泡细胞淋巴瘤患者），客观缓解率为11.1%；而26名霍奇金淋巴瘤患者，26.9%的患者肿瘤完全消失，23.1%的患者明显缓解，客观缓解率为50%，还有30.8%的患者疾病稳定，总的控制率为80.8%——这个数据和已经上市的PD-1抑制剂K药或者O药，基本持平。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/positive-topline-results-announced-for-cemiplimab-in-advanced-cscc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/ash-2017/pd1-inhibitor-cemiplimab-active-in-blymphoid-malignancies