FGFR2

今天介绍一个新药RLY-4008，它治疗胆管癌的有效率达到了88%[1]。 就比如下图这位56岁的女性患者，治疗前肝脏内和骨骼上已经出现了多个转移灶，而且已经对一线化疗方案耐药。而在5个周期的RLY-4008治疗后这些病灶不是完全消失就是大大缩小，疗效十分明显。 胆管癌一直以来就是最为难治的癌症之一，比起被称为“癌王”的胰腺癌也不遑多让。由于位置隐蔽，早期症状不明显，胆管癌患者发现时多已到了中晚期，只有35%的患者有手术机会，但术后3年内的复发率也高达85%[2]。 而对于晚期胆管癌患者，标准一线化疗（吉他西滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）中位总生存期只有6.2个月，5年生存率不到10%。 2020年4月，佩米替尼获FDA批准，成为首个胆管癌靶向药。2年后它又登陆中国，为国内的胆管癌患者带来了新希望。 佩米替尼是一个非选择性的FGFR抑制剂，对FGFR1/2/3都有抑制效果，其中的FGFR2就是胆管癌中最常见的基因突变。在FGFR2阳性的胆管癌患者中，佩米替尼获得了36%的客观缓解率，中位缓解持续了7.49个月。（参考文章：“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭！） 除佩米替尼外，目前还有不少非选择性的FGFR抑制剂在研发之中，比如futibatinib、ponatinib等等，治疗胆管癌的客观缓解率都在20%~40%左右，中位缓解持续时间5~9个月。 与这些非选择性FGFR抑制剂不同，本文主角RLY-4008是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。今年的ESMO年会上就公布了RLY-4008的I/II期临床试验结果。 这一研究共纳入了195名FGFR2阳性胆管癌患者，数据截止时有38人完成了疗效评估，整体的客观缓解率达到了63.2%，68%的患者仍在治疗之中。 总体客观缓解率63.2%，70mg剂量组88.2% 其中，疗效最好的是70mg/天剂量组，17名患者有15名获得缓解，客观缓解率88.2%。这里还有1名患者几乎完全缓解，并在随后进行了根治性手术。 目前，RLY-4008在其它癌种中的研究也已开始，研究人员预计将在2023年公布初步的临床数据，我们也将持续追踪。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/efficacy-of-rly-4008-a-highly-selective-fgfr2-inhibitor-in-patients-pts-with-an-fgfr2-fusion-or-rearrangement-f-r-fgfr-inhibitor-fgfri-naiv [2]. Goyal L, Kongpetch S, Crolley V E, et al. Targeting FGFR inhibition in cholangiocarcinoma[J]. Cancer treatment reviews, 2021, 95: 102170.  

2020年首款靶向药物的获批，给胆管癌药物治疗增加了一个非常重要的队列：靶向的FGFR抑制剂。2021年，同类药物的再上市，使得行业对FGFR抑制剂的开发充满了极大的兴趣。那么，凶险的晚期胆管癌与FGFR有什么关系？为什么获批的适应症重点提到FGFR2？全球针对FGFR/FGFR2的靶向药物开发状态如何？是否未来可期？请看本文。 胆管癌&FGFR2 胆管癌发生于肝脏胆管，致死率极高，预后不良，属罕见侵袭性恶性肿瘤，确诊时往往已经处于中晚期，失去手术治疗的机会。 图1 胆管癌的靶向治疗潜力靶点 流行病学方面，欧洲、美国、澳大利亚等地胆管癌发病率较低，约占0.3–3.5/10万；肝吸虫感染常见地区（例如泰国、中国和韩国）发病率要高很多；泰国东北部发生率为世界最高，年发病率为90/10万，占所有原发性肝癌的80%以上。发病患者主要出现在70岁以下，男女占比1.2~1.5/1。 目前，治疗药物的选择极为有限，吉西他滨联用顺铂是标准一线治疗方案，但疗效有限，不良反应明显，5年生存率仅为9%；值得注意的是，研究发现胆管癌患者15%～20%携带FGFR2遗传基因变异。 图2  2000-2015/美国地区胆管癌发病统计 治疗指南&FGFR2 胆管癌早期无明显症状，70%~80%患者确诊时已属晚期，若不接受治疗，整体中位生存时间仅为3~6月。指南推荐对于无法切除的晚期胆管癌治疗方案：1）临床试验；2）系统治疗；3）局部治疗；4）氟尿嘧啶联合EBRT放疗；5）最佳支持治疗。另外，对于晚期胆管癌推荐进行基因检测，以确定是否适合免疫治疗及靶向治疗。 目前晚期胆管癌首次化疗的一线方案为吉西他滨+顺铂联合用药；基于多项II期临床试验结果也可选择5-氟尿嘧啶+奥沙利铂、5-氟尿嘧啶+顺铂、卡培他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇、吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+奥沙利铂等联合用药方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨单药方案。 免疫治疗，目前帕博丽珠单抗已被批准用于显示MSI/dMMR的晚期胆管癌患者。 靶向治疗，IDH-1、FGFR2、NTRK进展相对较快，IDH-1和FGFR2近3年已有药物获批上市，尤其是FGFR2抑制剂的开发，受关注度较高。 图3  胆管癌诊治策略 FGFR&靶点作用机制 肿瘤微环境的重要成员之一，即为肿瘤相关成纤维细胞，是肿瘤微环境重要的组成之一，其活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；FGF，成纤维细胞生长因子，是一类多肽类物质，家族成员之间的氨基酸序列同源性约为25%~50%；FGFR，主要是4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。 FGFR2，作为成纤维细胞生长因子受体家族异构体的亚型之一，参与调节机体细胞的增殖、存活、迁移、分化和代谢等基本生命过程。有研究发现，307例胆管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向药物所获批的适应症来看，均指向FGFR家族中的FGFR2。 图4 肝内胆管癌靶向致癌信号通路示意图 已上市的2个FGFR靶向药物 FGFR靶向抑制剂的开发，主要集中于近3年已上市的选择性FGFR抑制剂，而针对于胆管癌这个适应症，代表品种为2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。 2020年4月FDA加速批准美国Incyte生物制药开发的pemigatinib，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率＞80%。 2021年5月，FDA加速批准QEDTherapeutic公司开发的Infigratinib，为一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。 由于Pemigatinib和Infigratinib均为FGFR泛抑制剂，而适应症获批均针对FGFR2亚型，故针对FGFR2亚型的靶点药物开发，正在火热进行当中。 FGFR2&全球药物开发情况 全球针对FGFR2抑制剂的开发，当前主要有3个品种，分别为安进公司与再鼎开发的单抗药物Bemarituzumab（最高临床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高临床I期）、Relay Therapeutics公司开发的RLY-4008（最高临床I期）。 Bemarituzumab，当前已被FDA授予突破性疗法认定，与化疗联合用于FGFR2b过表达、HER2阴性局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，当前主要的适应症是针对胃癌；在国内，也已获CDE授予突破性治疗认定。 Alofanib，属FGFR2选择性变构抑制剂，对FGF2诱导的KATO-III细胞中FRS2a的磷酸化具有显着的抑制作用（IC50<10 nM），并对任一细胞系中FGF2依赖性FGFR1和FGFR3磷酸化水平没有直接影响；当前的临床适应症也是主攻胃癌。 RLY-4008，是一种高选择性的FGFR2不可逆口服小分子抑制剂，当前的临床试验旨在评价患者携带FGFR2变化的胆管癌和其他实体瘤患者中的疗效和安全性；最新临床数据显示，在未接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合胆管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分缓解，肿瘤缩小56%~83%，呈现一定预防耐药的潜力，耐受性总体良好。 结语 看完胆管癌与FGFR/FGFR2之间的相互关系，大家可能可笔者有同样的感受：具突破性的进展，无疑将FGFR2推向了药物开发热门，且现今尚未形成火热的竞争赛道，对于开发者而言，还有空间。 FGFR2不仅仅在胆管癌领域大展拳脚，在胃癌领域当前也是极热的靶点，故为适应症的扩展，无疑提供了研究基础，市场也相应增大。总体而言，FGFR家族尤其是FGFR2抑制剂的开发，还有机会。 参考文献： 1. Biliary cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2016.doi:10.1093/annonc/mdw324 2. Epidemiology of Cholangiocarcinoma; United […]

对于我们常说的“癌症之王”——肝癌，我们的读者可能并不陌生。 近些年来肝癌的治疗已经取得了长足的进步。不管是为肝癌患者带来全新希望的PD-1抑制剂，还是仑伐替尼等多个重磅靶向药物，都为肝癌患者们带来了突破性的治疗方式进展，日新月异的药物不断在刷新肝癌患者们的生存期上限。 然而，与新药不断涌现的肝癌不同，另一个就紧挨着人体肝脏，与肝癌密切相关的癌症，近些年的治疗却始终原地踏步，没有丝毫进展。 胆管癌，这个发病率相对较低，但肿瘤异质性极高，侵袭性强且预后极差的癌症，越来越多的患者正在饱受它的侵扰，而苦于“无药可用”的烦恼。 好在，新药的光辉终于照进了胆管癌这个角落中了！近期，多款新药数据更新，胆管癌患者迎来更多新药的时刻已经不远了。 1 比“癌中之王”更恶劣 治疗方式匮乏的胆管癌 胆管癌又称胆道癌，是一种发病率相对较低的癌症。但近些年来，胆管癌的发病率有逐年上升的趋势，特别是在部分地区，如肝吸虫流行地区泰国等的发病率可以高达60/10万；而同时在韩国、上海等地的发病率也相对更高，对正常人群的威胁影响更大。 据统计，2019年全球约有40万胆管癌新增发病病例，其中，亚洲近28万例。由于胆管癌患者早期症状不明显，疾病确诊时多为中晚期，可经手术治疗的患者仅为35%左右。 虽然不像肝癌那样被冠以“癌中之王”的恶名，但胆管癌同样是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高。手术是胆管癌最重要的治疗方案，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。 手术并不能很好的解决胆管癌的问题。研究显示，胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%。复发或晚期胆管癌患者治疗方案的疗效则更为不理想，无法接受手术切除的患者5年生存率非常低，趋近于0。 对于晚期胆管癌患者来说，标准一线化疗（吉西他滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）的中位总生存期仅6.2个月。 发现难、治疗难，胆管癌患者陷入了一个“缺医少药”的困境。 2 新药不断涌现，这些新药 都为胆管癌患者带来全新希望！ 01 全球首款胆管癌靶向药物   2020年4月，在经历了漫长的等待后，胆管癌患者们终于迎来了首个靶向药物。靶向药物Pemazyre率先获得美国FDA批准，用于局部晚期或转移性胆管癌的治疗。   大约一年后，2021年3月23日，日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemazyre用于治疗在接受抗癌化疗后病情恶化、携带FGFR2融合基因的不可切除性胆管癌患者。   businesswire 靶向药物Pemazyre的获批，是基于Pemazyre临床试验FIGHT-202的研究结果，该临床显示：在携带FGFR2突变的胆管癌患者中，Pemazyre的客观缓解率（ORR）为36%，中位缓解持续时间（DOR）为7.49个月。 Pemazyre的获批，代表着首个胆管癌靶向药物终于到来，而随后公布的众多胆管癌新药数据，为患者们带来了更多的希望。 02 靶向药物Futibatinib治疗胆管癌，疗效数据优异   2021年4月12日，在美国癌症研究协会（AACR）2021年会中，研究者们公布了靶向药物FGFR抑制剂futibatinib（TAS-120）2期临床研究的实验数据。此次研究针对futibatinib治疗携带FGFR2基因突变，二线治疗的局部晚期或转移性肝内胆管癌患者。   prnewswire 临床结果：futibatinib实现了客观缓解率（ORR）为41.7%；中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的患者缓解时间超过6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%的临床疗效。此外，futibatinib实现的中位无进展生存期（PFS）达到了9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月。 这个数据可以说非常惊艳，基于这个数据，美国FDA授予了futibatinib突破性药物资格，将大大加速该药物的临床审批时间，尽快惠及到各位患者。 越来越多的药物正在路上！相信随着胆管癌治疗药物的不断探索，不久的将来，会有更多的靶向药物获批用于胆管癌患者，大幅提高患者的生存获益。