futibatinib

2022年3月30日，FDA宣布批准优先审查一项新药申请（NDA）：FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者。该申请是基于IIb期FOENIX-CCA2试验(NCT02052778)的结果，此次的优先审查也意味着胆管癌患者的靶向治疗再结硕果，上市可期！ 可解决FGFR耐药， 属于不可逆泛FGFR抑制剂 目前，胆管癌靶向治疗已经逐步进入正轨，FGFR2靶点已有两款药物获批上市。不同于这两款药物，Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 在I期临床试验中，接受Futibatinib治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。因此，Futibatinib对于FGFR抑制剂耐药的患者同样有效！ II期研究显著获益， 后线治疗DCR高达82.5% 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了Futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据。该研究旨在评估Futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的肝内胆管细胞癌患者中的疗效和安全性。所有患者接受口服Futibatinib 20mg每日一次。研究主要终点为独立影像学委员会(ICR)评估的ORR；次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性。 研究共纳入103例具有FGFR2融合/重排的在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。53%的人之前接受过2种或以上的治疗。此外，78%的肿瘤中存在FGFR2融合，22%的肿瘤中存在FGFR2重排。 在2020年10月1日的数据截止日期，70%的患者停止治疗。在2021年AACR年会上提交的数据显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：Futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。此外，Futibatinib提供的ORR效益在所有分析的患者亚群中都是一致的，包括65岁及以上的患者和以前接受过2种或以上治疗的患者。 此外，来自探索性生物标志物分析的数据表明，在那些具有FGFR2融合(43.8%)和FGFR2重排(34.8%)的患者中，以及具有BICC1融合(41.7%)和非BICC1融合(44.6%)的患者中，使用Futibatinib获得的ORR是一致的。同时发生基因改变的患者ORR无显著差异，包括TP53突变(38.5%)。 安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。 基于FOENIX-CCA2研究的数据，此前美国FDA已授予Futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了Futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。 除了疗效方面的优势，2021年ASCO年会公布的生活质量数据显示，接受Futibatinib治疗的晚期疾病患者的身体、认知和情绪功能以及总体健康状况保持良好。 具体来说，总体健康状况和功能量表的平均EORTC QLQ-C30评分从基线维持到第13个周期，没有报告有临床意义的改变。平均EQ VAS评分从基线持续到第13个周期，值维持在20个国家的人群常规范围内。此外，个体EQ-5D-3L维度的基线变化表明，72%至94%的患者状态保持不变或随着时间的推移而改善。 目前，一项III期临床研究FOENIX-CCA3(NCT04093362)正在进行中,目的是比较Futibatinib对比顺拍加吉西他滨(GC)一线治疗晚期/转移性携带FGFR2基因重排的ICCA患者的安全性和有效性。研究的主要终点是PFS,次要终点包括ORR,DCR、OS。我们也期待后续研究结果! ❖

要点提示 JAMA oncology：胆管癌患者应用ivosidenib达到PFS&OS双重获益 CANCER DISCOVERY：又一“广谱”抗癌药物——Futibatinib即将诞生？ 新药：康方生物PD-1/CTLA-4双抗上市申请获受理 新药：药明巨诺 BCMA CAR-T 获批临床，瑞基奥仑赛 1 年随访数据公布 01 JAMA oncology：胆管癌患者应用ivosidenib达到PFS&OS双重获益 约20%的肝内胆管癌患者发生异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）变异。在ClarIDHy试验中，与安慰剂相比，ivosidenib显著改善了中心审查确定的无进展生存期。本研究报告了ClarIDHy试验的最终总生存期（OS）结果，旨在证明ivosidenib（AG-120，突变型IDH1的首创、口服、小分子抑制剂）与安慰剂相比治疗携带IDH1突变的不可切除或转移性胆管癌患者的疗效。 官网截图 这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、临床Ⅲ期试验于2017年2月20日至2020年5月31日在6个国家的49家医院进行，受试者为18岁或以上携带IDH1突变且既往治疗后疾病进展的胆管癌患者。患者以2:1的比例随机接受500 mg ivosidenib，每日一次或匹配的安慰剂。如果根据放射学结果确定患者发生疾病进展，则允许从安慰剂交叉至ivosidenib。 研究结果显示：尽管交叉率较高，但与安慰剂相比，ivosidenib的耐受性良好，并产生了有利的OS获益。这些数据，加上支持性生活质量数据和可耐受的安全性特征，证明了ivosidenib对携带IDH1突变的晚期胆管癌患者的临床获益。 02 CANCER DISCOVERY：又一“广谱”抗癌药物——Futibatinib即将诞生？ Futibatinib是一种高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，在一项大型多组织学I期剂量扩展试验中进行了评估，该试验入组了197例晚期实体瘤患者。Futibatinib显示客观缓解率（ORR）为13.7%，在携带已知和既往未表征FGFR1-3畸变的广泛肿瘤（胆管癌和胃癌、尿路上皮癌、中枢神经系统癌、头颈部癌和乳腺癌）中均产生缓解。 官网截图 在FGFR2融合/重排阳性肝内胆管癌中观察到最大活性（ORR，25.4%）。一些对既往FGFR抑制剂获得性耐药的患者也出现了futibatinib治疗缓解。Futibatinib的安全性特征可管理。最常见的治疗中出现的不良事件为高磷血症（81.2%）、腹泻（33.5%）和恶心（30.4%）。这些结果构成了正在进行的futibatinib II/III期试验的基础，并证明了基因组学选择的早期试验帮助确定可能从靶向治疗中获益的分子亚群的潜力。 03 新药：康方生物PD-1/CTLA-4双抗上市申请获受理 近日，康方生物宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理其“first-in-class”的PD-1/CTLA-4双特异性抗体凯得宁单抗（candonilimab，研发代号：AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评。 04 新药：药明巨诺 BCMA CAR-T 获批临床，瑞基奥仑赛 1 年随访数据公布 9 月 26 日，药明巨诺 BCMA 靶向自体 CAR-T 药物 JWCAR129 获批临床，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。这是药明巨诺的第 2 款 CAR-T 疗法。 在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，药明巨诺还公布了瑞基奥仑赛注射液（研发代号：JWCAR029）治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性 （r/r） […]

对于我们常说的“癌症之王”——肝癌，我们的读者可能并不陌生。 近些年来肝癌的治疗已经取得了长足的进步。不管是为肝癌患者带来全新希望的PD-1抑制剂，还是仑伐替尼等多个重磅靶向药物，都为肝癌患者们带来了突破性的治疗方式进展，日新月异的药物不断在刷新肝癌患者们的生存期上限。 然而，与新药不断涌现的肝癌不同，另一个就紧挨着人体肝脏，与肝癌密切相关的癌症，近些年的治疗却始终原地踏步，没有丝毫进展。 胆管癌，这个发病率相对较低，但肿瘤异质性极高，侵袭性强且预后极差的癌症，越来越多的患者正在饱受它的侵扰，而苦于“无药可用”的烦恼。 好在，新药的光辉终于照进了胆管癌这个角落中了！近期，多款新药数据更新，胆管癌患者迎来更多新药的时刻已经不远了。 1 比“癌中之王”更恶劣 治疗方式匮乏的胆管癌 胆管癌又称胆道癌，是一种发病率相对较低的癌症。但近些年来，胆管癌的发病率有逐年上升的趋势，特别是在部分地区，如肝吸虫流行地区泰国等的发病率可以高达60/10万；而同时在韩国、上海等地的发病率也相对更高，对正常人群的威胁影响更大。 据统计，2019年全球约有40万胆管癌新增发病病例，其中，亚洲近28万例。由于胆管癌患者早期症状不明显，疾病确诊时多为中晚期，可经手术治疗的患者仅为35%左右。 虽然不像肝癌那样被冠以“癌中之王”的恶名，但胆管癌同样是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高。手术是胆管癌最重要的治疗方案，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。 手术并不能很好的解决胆管癌的问题。研究显示，胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%。复发或晚期胆管癌患者治疗方案的疗效则更为不理想，无法接受手术切除的患者5年生存率非常低，趋近于0。 对于晚期胆管癌患者来说，标准一线化疗（吉西他滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）的中位总生存期仅6.2个月。 发现难、治疗难，胆管癌患者陷入了一个“缺医少药”的困境。 2 新药不断涌现，这些新药 都为胆管癌患者带来全新希望！ 01 全球首款胆管癌靶向药物   2020年4月，在经历了漫长的等待后，胆管癌患者们终于迎来了首个靶向药物。靶向药物Pemazyre率先获得美国FDA批准，用于局部晚期或转移性胆管癌的治疗。   大约一年后，2021年3月23日，日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemazyre用于治疗在接受抗癌化疗后病情恶化、携带FGFR2融合基因的不可切除性胆管癌患者。   businesswire 靶向药物Pemazyre的获批，是基于Pemazyre临床试验FIGHT-202的研究结果，该临床显示：在携带FGFR2突变的胆管癌患者中，Pemazyre的客观缓解率（ORR）为36%，中位缓解持续时间（DOR）为7.49个月。 Pemazyre的获批，代表着首个胆管癌靶向药物终于到来，而随后公布的众多胆管癌新药数据，为患者们带来了更多的希望。 02 靶向药物Futibatinib治疗胆管癌，疗效数据优异   2021年4月12日，在美国癌症研究协会（AACR）2021年会中，研究者们公布了靶向药物FGFR抑制剂futibatinib（TAS-120）2期临床研究的实验数据。此次研究针对futibatinib治疗携带FGFR2基因突变，二线治疗的局部晚期或转移性肝内胆管癌患者。   prnewswire 临床结果：futibatinib实现了客观缓解率（ORR）为41.7%；中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的患者缓解时间超过6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%的临床疗效。此外，futibatinib实现的中位无进展生存期（PFS）达到了9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月。 这个数据可以说非常惊艳，基于这个数据，美国FDA授予了futibatinib突破性药物资格，将大大加速该药物的临床审批时间，尽快惠及到各位患者。 越来越多的药物正在路上！相信随着胆管癌治疗药物的不断探索，不久的将来，会有更多的靶向药物获批用于胆管癌患者，大幅提高患者的生存获益。  

文章来源：国际肝胆资讯   昨日，施维雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，美国FDA已接受该公司为Tibsovo（ivosidenib）递交的补充新药申请（sNDA），作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，FDA同时授予这一申请优先审评资格，获批在即。 在大约20％的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管当前针对局部疾病的治疗方法包括外科手术，放射治疗和/或其他消融治疗，但尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法，基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。 Ivosidenib降低了 患者63％的疾病进展或死亡风险 Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在2019年5月，FDA批准了Ivosidenib用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病（AML）的患者。此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志，此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果。 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。 较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率分别为53％和28％。 使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P = .06）。6个月OS率分别为67％ vs 59％；1年OS率分别为48％ vs 38％。 通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。 目前Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在刚刚结束的2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，在胆道肿瘤诊疗指南中，针对IDH1突变患者，也推荐Ivosidenib（III级专家推荐，1A类证据），我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。 胆管癌靶向治疗新进展： FGFR靶点首屈一指 1、Futibatinib获突破性疗法认定，用于治疗胆管癌 4月初，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性的治疗称号，用于治疗以前治疗过的，具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌的患者。该疗法认定是基于II期试验FOENIX-CCA2（NCT04093362）的结果。无论基线特征【（亚组：≥65岁，ORR：57.1％），FGFR2融合伴侣（BICC1，33.3％）或其他基因突变（TP53，16.7％）】如何，均发生客观反应。整体ORR为37.3%，在对治疗有反应的患者中，1例获得了完全缓解（1.5％），24例得到了部分缓解（35.8％）。中位DOR为8.3个月，疾病控制率为82%。在确认FGFR2变异的患者中，ORR为36.2%（21/58融合）和44.4%（4/9重排）。FGFR2-BICC1患者的ORR为33.3%。 2、Derazantinib (ARG 087)中期分析达到预期设定阈值 Derazantinib（BAL087，前称ARQ 087）是一种实验性、口服给药的FGFR激酶家族小分子抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性。因此，该药被称为泛FGFR（panFGFR）激酶抑制剂。在美国和欧盟，Derazantinib均被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。 IDES-01研究(NCT0323318)共有两个队列，队列1研究了FGFR2基因融合的iCCA患者，队列2研究了FGFR2基因突变或扩增的iCCA患者。所有患者接受Derazantinib 300 mg，每天一次。队列1中，21名确认部分缓解患者的客观缓解率（ORR）为20.4％，疾病控制率（DCR）为72.8％。患者的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。不过由于12名患者仍在治疗中，包括3名部分缓解患者，因此目前结果并不完整。 在队列2中，有14名可评估的患者接受了至少1次基线后肿瘤评估。在进行中期分析时，由于多个患者仍在接受治疗，中位PFS未达到。DCR为79%，包括1例确认CR患者、1例未确认PR患者和9例SD患者，作为中期分析时的最佳反应。由于在队列2中超过8例患者达到了主要终点，即获得至少3个月的无进展生存期(PFS)，因此达到了预先规定的标准。这项试验现在将能够招募43名患者，并进入下一阶段。 目前只有非常有限的临床证据表明其他FGFR抑制剂能够成功治疗iCCA患者，这项研究结果证实了Derazantinib作为单一疗法治疗具有多种FGFR2基因变异的iCCA患者的广阔潜力。而目前，胆管癌唯一获批靶向药物Pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者，这意味着，Derazantinib或优于Pemigatinib，适应症更加广泛。 3、疗效比肩Pemigatinib，Infigratinib在ASCO GI会议大放异彩 Infigratinib已获FDA孤儿药资格，现有研究数据证实了其对FGFR融合型胆管癌安全有效。在2021 ASCO GI上公布的数据显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。 除了上述药物在胆管癌治疗中的进展，还有其他靶向药物的研究也在不断深入，我们也期待在胆管癌的靶向治疗领域能有更多的靶点被纳入研究，为患者带来更多获益可能。 参考文献 1.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-priority-review-to-ivosidenib-tablets-for-idh1-mutant-cholangiocarcinoma 2.https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-futibatinib-for-fgfr2-advanced-cholangiocarcinoma 3.https://www.targetedonc.com/view/positive-efficacy-seen-with-derazantinib-in-fgfr2-mutated-or-amplified-bile-duct-cancer […]