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Ivosidenib上市在即!细数2021胆管癌靶向治疗新进展

作者:半夏|2021年05月07日| 浏览:1672

文章来源:国际肝胆资讯

 

昨日,施维雅(Servier Pharmaceuticals)宣布,美国FDA已接受该公司为Tibsovo(ivosidenib)递交的补充新药申请(sNDA),作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的经治胆管癌患者的潜在疗法,FDA同时授予这一申请优先审评资格,获批在即。

在大约20%的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管当前针对局部疾病的治疗方法包括外科手术,放射治疗和/或其他消融治疗,但尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法,基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。

Ivosidenib降低了

患者63%的疾病进展或死亡风险

Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶(IDH1)抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。在2019年5月,FDA批准了Ivosidenib用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病(AML)的患者。此前,Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志,此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果。

研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2:1的比例随机分配,给予Ivosidenib每日500 mg(n = 126)或安慰剂(n = 61)治疗。影像学进展后,允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。

较安慰剂,Ivosidenib降低了63%的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月( HR,0.37;P <.0001)。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32%和22%,此外,两组患者的疾病控制率分别为53%和28%。

使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月,而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月(HR,0.69;P = .06)。6个月OS率分别为67% vs 59%;1年OS率分别为48% vs 38%。

通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量(QoL)进行评估时,发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能,而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天,身体机能较基线水平有所下降(P = .002)。此外,Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。

目前Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南,而在刚刚结束的2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会上,在胆道肿瘤诊疗指南中,针对IDH1突变患者,也推荐Ivosidenib(III级专家推荐,1A类证据),我们也期待它能早日获批上市,造福更多患者。

胆管癌靶向治疗新进展:

FGFR靶点首屈一指

1、Futibatinib获突破性疗法认定,用于治疗胆管癌

4月初,FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib(TAS-120)突破性的治疗称号,用于治疗以前治疗过的,具有FGFR2基因重排(包括融合)的局部晚期或转移性胆管癌的患者。该疗法认定是基于II期试验FOENIX-CCA2(NCT04093362)的结果。无论基线特征【(亚组:≥65岁,ORR:57.1%),FGFR2融合伴侣(BICC1,33.3%)或其他基因突变(TP53,16.7%)】如何,均发生客观反应。整体ORR为37.3%,在对治疗有反应的患者中,1例获得了完全缓解(1.5%),24例得到了部分缓解(35.8%)。中位DOR为8.3个月,疾病控制率为82%。在确认FGFR2变异的患者中,ORR为36.2%(21/58融合)和44.4%(4/9重排)。FGFR2-BICC1患者的ORR为33.3%

2、Derazantinib (ARG 087)中期分析达到预期设定阈值

Derazantinib(BAL087,前称ARQ 087)是一种实验性、口服给药的FGFR激酶家族小分子抑制剂,对FGFR1、2、3具有很强的活性。因此,该药被称为泛FGFR(panFGFR)激酶抑制剂。在美国和欧盟,Derazantinib均被授予孤儿药资格,用于治疗iCCA。

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IDES-01研究(NCT0323318)共有两个队列,队列1研究了FGFR2基因融合的iCCA患者,队列2研究了FGFR2基因突变或扩增的iCCA患者。所有患者接受Derazantinib 300 mg,每天一次。队列1中,21名确认部分缓解患者的客观缓解率(ORR)为20.4%,疾病控制率(DCR)为72.8%。患者的中位无进展生存期(PFS)为6.6个月。不过由于12名患者仍在治疗中,包括3名部分缓解患者,因此目前结果并不完整。

在队列2中,有14名可评估的患者接受了至少1次基线后肿瘤评估。在进行中期分析时,由于多个患者仍在接受治疗,中位PFS未达到。DCR为79%,包括1例确认CR患者、1例未确认PR患者和9例SD患者,作为中期分析时的最佳反应。由于在队列2中超过8例患者达到了主要终点,即获得至少3个月的无进展生存期(PFS),因此达到了预先规定的标准。这项试验现在将能够招募43名患者,并进入下一阶段。

目前只有非常有限的临床证据表明其他FGFR抑制剂能够成功治疗iCCA患者,这项研究结果证实了Derazantinib作为单一疗法治疗具有多种FGFR2基因变异的iCCA患者的广阔潜力。而目前,胆管癌唯一获批靶向药物Pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者,这意味着,Derazantinib或优于Pemigatinib,适应症更加广泛

3、疗效比肩Pemigatinib,Infigratinib在ASCO GI会议大放异彩

Infigratinib已获FDA孤儿药资格,现有研究数据证实了其对FGFR融合型胆管癌安全有效。在2021 ASCO GI上公布的数据显示,所有患者的ORR为23.1%,包括1例CR和24例PRs;最佳客观反应(BOR)为34.3%,DCR达84.3%,中位DOR为5.0个月,在应答者中,8名(32.0%)患者的DOR为6个月。亚组分析发现,Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0%,而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8%。所有患者的中位PFS为7.3个月,中位OS为12.2个月

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除了上述药物在胆管癌治疗中的进展,还有其他靶向药物的研究也在不断深入,我们也期待在胆管癌的靶向治疗领域能有更多的靶点被纳入研究,为患者带来更多获益可能。

参考文献

1.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-priority-review-to-ivosidenib-tablets-for-idh1-mutant-cholangiocarcinoma

2.https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-futibatinib-for-fgfr2-advanced-cholangiocarcinoma

3.https://www.targetedonc.com/view/positive-efficacy-seen-with-derazantinib-in-fgfr2-mutated-or-amplified-bile-duct-cancer

4.2021 ASCO GI

 

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