infigratinib

2020年首款靶向药物的获批，给胆管癌药物治疗增加了一个非常重要的队列：靶向的FGFR抑制剂。2021年，同类药物的再上市，使得行业对FGFR抑制剂的开发充满了极大的兴趣。那么，凶险的晚期胆管癌与FGFR有什么关系？为什么获批的适应症重点提到FGFR2？全球针对FGFR/FGFR2的靶向药物开发状态如何？是否未来可期？请看本文。 胆管癌&FGFR2 胆管癌发生于肝脏胆管，致死率极高，预后不良，属罕见侵袭性恶性肿瘤，确诊时往往已经处于中晚期，失去手术治疗的机会。 图1 胆管癌的靶向治疗潜力靶点 流行病学方面，欧洲、美国、澳大利亚等地胆管癌发病率较低，约占0.3–3.5/10万；肝吸虫感染常见地区（例如泰国、中国和韩国）发病率要高很多；泰国东北部发生率为世界最高，年发病率为90/10万，占所有原发性肝癌的80%以上。发病患者主要出现在70岁以下，男女占比1.2~1.5/1。 目前，治疗药物的选择极为有限，吉西他滨联用顺铂是标准一线治疗方案，但疗效有限，不良反应明显，5年生存率仅为9%；值得注意的是，研究发现胆管癌患者15%～20%携带FGFR2遗传基因变异。 图2  2000-2015/美国地区胆管癌发病统计 治疗指南&FGFR2 胆管癌早期无明显症状，70%~80%患者确诊时已属晚期，若不接受治疗，整体中位生存时间仅为3~6月。指南推荐对于无法切除的晚期胆管癌治疗方案：1）临床试验；2）系统治疗；3）局部治疗；4）氟尿嘧啶联合EBRT放疗；5）最佳支持治疗。另外，对于晚期胆管癌推荐进行基因检测，以确定是否适合免疫治疗及靶向治疗。 目前晚期胆管癌首次化疗的一线方案为吉西他滨+顺铂联合用药；基于多项II期临床试验结果也可选择5-氟尿嘧啶+奥沙利铂、5-氟尿嘧啶+顺铂、卡培他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇、吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+奥沙利铂等联合用药方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨单药方案。 免疫治疗，目前帕博丽珠单抗已被批准用于显示MSI/dMMR的晚期胆管癌患者。 靶向治疗，IDH-1、FGFR2、NTRK进展相对较快，IDH-1和FGFR2近3年已有药物获批上市，尤其是FGFR2抑制剂的开发，受关注度较高。 图3  胆管癌诊治策略 FGFR&靶点作用机制 肿瘤微环境的重要成员之一，即为肿瘤相关成纤维细胞，是肿瘤微环境重要的组成之一，其活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；FGF，成纤维细胞生长因子，是一类多肽类物质，家族成员之间的氨基酸序列同源性约为25%~50%；FGFR，主要是4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。 FGFR2，作为成纤维细胞生长因子受体家族异构体的亚型之一，参与调节机体细胞的增殖、存活、迁移、分化和代谢等基本生命过程。有研究发现，307例胆管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向药物所获批的适应症来看，均指向FGFR家族中的FGFR2。 图4 肝内胆管癌靶向致癌信号通路示意图 已上市的2个FGFR靶向药物 FGFR靶向抑制剂的开发，主要集中于近3年已上市的选择性FGFR抑制剂，而针对于胆管癌这个适应症，代表品种为2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。 2020年4月FDA加速批准美国Incyte生物制药开发的pemigatinib，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率＞80%。 2021年5月，FDA加速批准QEDTherapeutic公司开发的Infigratinib，为一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。 由于Pemigatinib和Infigratinib均为FGFR泛抑制剂，而适应症获批均针对FGFR2亚型，故针对FGFR2亚型的靶点药物开发，正在火热进行当中。 FGFR2&全球药物开发情况 全球针对FGFR2抑制剂的开发，当前主要有3个品种，分别为安进公司与再鼎开发的单抗药物Bemarituzumab（最高临床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高临床I期）、Relay Therapeutics公司开发的RLY-4008（最高临床I期）。 Bemarituzumab，当前已被FDA授予突破性疗法认定，与化疗联合用于FGFR2b过表达、HER2阴性局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，当前主要的适应症是针对胃癌；在国内，也已获CDE授予突破性治疗认定。 Alofanib，属FGFR2选择性变构抑制剂，对FGF2诱导的KATO-III细胞中FRS2a的磷酸化具有显着的抑制作用（IC50<10 nM），并对任一细胞系中FGF2依赖性FGFR1和FGFR3磷酸化水平没有直接影响；当前的临床适应症也是主攻胃癌。 RLY-4008，是一种高选择性的FGFR2不可逆口服小分子抑制剂，当前的临床试验旨在评价患者携带FGFR2变化的胆管癌和其他实体瘤患者中的疗效和安全性；最新临床数据显示，在未接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合胆管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分缓解，肿瘤缩小56%~83%，呈现一定预防耐药的潜力，耐受性总体良好。 结语 看完胆管癌与FGFR/FGFR2之间的相互关系，大家可能可笔者有同样的感受：具突破性的进展，无疑将FGFR2推向了药物开发热门，且现今尚未形成火热的竞争赛道，对于开发者而言，还有空间。 FGFR2不仅仅在胆管癌领域大展拳脚，在胃癌领域当前也是极热的靶点，故为适应症的扩展，无疑提供了研究基础，市场也相应增大。总体而言，FGFR家族尤其是FGFR2抑制剂的开发，还有机会。 参考文献： 1. Biliary cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2016.doi:10.1093/annonc/mdw324 2. Epidemiology of Cholangiocarcinoma; United […]

文章来源：国际肝胆资讯   胆管癌是一种罕见而致死高的癌种，以手术治疗为主但复发风险极高。对于晚期胆管癌患者，化疗手段也不甚理想，且暂无标准二线治疗方案。近年来，如FGFR、IDH1等靶点的出现给胆管癌患者带来一线生机。近日，2021年第三版NCCN指南再度更新，在胆管癌治疗方面，二线治疗新增Infigratinib方案。除此之外，多款新药也展现出良好的疗效，让我们一起来看看胆管癌靶向治疗如何多点开花吧！   Infigratinib：FGFR2融合/重排患者新福音！ 2021年05月29日美国食品和药物管理局FDA已加速批准Infigratinib用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌CCA患者（二线治疗）。   Infigratinib的获批是基于一项单臂的Ⅱ期临床研究，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位无进展生存期PFS为7.3个月，中位总生存期OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。     胆管癌靶向治疗势头强劲，三款药物上市有望！ 1.IDH1抑制剂Ivosidenib中位总生存期9.7个月 2021年5月5日，美国FDA已授予施维雅（ServierPharmaceuticals）的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib)优先审评资格，作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，上市在即。此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果，187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。   较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位无进展生存期PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率DCR分别为53％和28％。使用Ivosidenib患者的中位总生存期为10.3个月，而使用安慰剂患者的中位总生存期OS为7.5个月；6个月OS率分别为69％ vs 57％；1年OS率分别为43％ vs 36％。     通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。   目前Ivosidenib也已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，针对IDH1突变胆道肿瘤患者，Ivosidenib也获得了推荐（III级专家推荐，1A类证据）。我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。   2.FGFR抑制剂Futibatinib中位总生存期21.7个月 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据，共103例FGFR2基因重排（包括基因融合）肝内胆管癌患者接受了每天一次20mg剂量的futibatinib治疗。结果显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。     基于FOENIX-CCA2研究的数据，美国FDA已授予futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。   3.泛FGFR抑制剂Derazantinib中位无进展生存期7.8个月 II期FIDES-01研究队列1（FGFR2基因融合的肝内胆管癌）的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2（FGFR2基因突变或扩增）中期分析结果中，疾病控制率（DCR）为79%，其中1例确诊完全缓解CR，1名患者部分缓解PR但未经确认，9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟，Derazantinib已被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。   相比其他FGFR抑制剂，针对FGFR2基因融合的胆管癌患者，Derazantinib不输Infigratinib与Futibatinib。另外，Derazantinib在FGFR2基因突变或扩增的群体中也展现出不错的疗效，期待Derazantinib未来给我们带来更多惊喜！    国产二代FGFR抑制剂Gunagratinib初露锋芒，二线治疗DCR达91.7%！ Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性，也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。目前，该产品正处于临床1/2期阶段，并评估了该抑制剂治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性以及药代动力学/药效动力学（PK/PD）特性，并采用RECIST1.1标准评估FGF/FGFR基因突变患者中的初步疗效。此次在ASCO会议上也公布了更新数据。   ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究，旨在评估Gunagratinib在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。共有30例患者接受了Gunagratinib治疗。在剂量递增阶段，对于有或没有FGF/FGFR改变的晚期实体瘤患者，每天一次使用不断增加的Gunagratinib剂量(2,4,8,10,12,14,16 mg等)，21天为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性；在剂量扩展阶段，患有FGFR2基因融合/易位的胆管癌患者接受了每天12 mg的Gunagratinib持续治疗。   在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为91.7%。 […]

文章来源：国际细胞临床与研究   近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）最新公示显示，信达生物FGFR 1/2/3抑制剂pemigatinib片，以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。   Pemigatinib是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，由Incyte公司和信达生物共同开发。已在FIGHT-202研究中显示出对FGFR2重排/融合的CCA患者的疗效和安全性，并已被FDA批准用于肝内胆管癌的二线治疗。   Pemigatinib二线治疗FGFR2融合ICC患者，OS长达30.1个月 在今年的ASCO会议上，也公布了FIGHT-202研究的最新随访数据。研究共有147例患者入组(A组：FGFR2融合/重排，n=108；B组：其他FGF/FGFR突变，n = 20；C组：无FGF/FGFR突变，n=17）。在A组患者中，有92例FGFR2融合和15例FGFR2重排；最常见的融合伙伴为BICC1（29%）。在本次更新分析的数据截止日期，中位随访时间为30.4个月。   研究结果显示，此次更新的A组患者的ORR为37%，CR为3.7%；DCR为82.4%，mDOR为8.1个月，mOS为17.5个月。 对总生存进行分层分析，发现对Pemigatinib治疗有反应的患者的总生存显著优于无反应患者，mOS分别为30.1 vs 13.7个月。 A组患者的mPFS为7个月，显著优于B组和C组患者（2.1个月和1.5个月）。 安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件(TEAEs)是高磷血症(58.5%;≥3级，0%)，脱发(49.7%;0%)，腹泻(46.9%;3.4%)，疲劳(43.5%;5.4%)，恶心(41.5%;2%)，味觉障碍(40.8%;0%)。   总体而言，既往接受过治疗的FGFR2融合或重排的晚期/转移性CCA患者中，有37%在接受Pemigatinib治疗后获得了确认的客观缓解，其中包括4名出现CR的患者。中位随访30.4个月，FGFR融合/重排患者的mOS为17.5个月。值得注意的是，在对Pemigatinib治疗有反应的患者中，mOS高达30.1个月。这些结果强化了原始数据，显示了接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。目前，Pemigatinib对比GC化疗一线治疗FGFR2重排/融合的CCA的III期临床研究正在开展中，我们也期待能有更好的消息传来。   胆管癌第二款靶向药：Infigratinib二线治疗FGFR2融合/重排患者，DCR为84.3% 5月底，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。   此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。   该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。   研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。   FGFR4抑制剂开始攻略晚期肝癌，H3B-6527后线治疗OS长达10.6个月 在超过30%的HCC组织样本中发现FGF19过表达，导致肿瘤细胞对FGFR4激酶活性的依赖。有证据表明，过度活化的成纤维细胞生长因子4 (FGFR4)信号通路导致肿瘤生长增强。H3B-6527是一种有效的共价FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞系的生长抑制和凋亡。一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。   患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(每日一次QD= 48，每日两次BID= 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。   中期数据分析显示，在所有HCC患者中，接受QD给药的ORR为8.3%，BID给药的ORR为0%；临床获益率（CBR分别为52%和38%）。此外，QD组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，BID组为3.4个月；QD组的中位总生存期(OS)为11.1个月，BID组为8.0个月。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   自从首款胆管癌靶向药Pemigatinib获批后，针对FGFR和其他靶点的研究层出不穷，虽然各靶点药物都已显示出不错的疗效，但一直没有相关药物获批。5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，这无疑给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。 Infigratinib大起底 Infigratinib，这是一种创新型、口服、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3选择性强效抑制剂，具有明确的新型化学结构及药理作用。FGFR通路异常可以表现在各个实体瘤中，总体发生率为7%，常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。此外，肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合，突变频率11%左右，而肝外胆管癌则较少见。临床研究显示，infigratinib在治疗伴FGFR2基因融合的化疗难治型胆管癌患者和伴FGFR3基因组变异的晚期尿路上皮癌患者中疗效显著。2018年ESMO大会公布的一项II期研究结果显示，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。 2021 ASCO GI： 二线治疗FGFR2融合/重排的患者，DCR为84.3%！ 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。   该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。   研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。 所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。  亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。 与Infigratinib有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级；这些不良反应（AEs）可逆且易于控制。 胆管癌二线靶向药物大PK： 孰优孰劣？ 在2021 ASCO会议上也将公布首个获批胆管癌的靶向药物Pemigatinib的更新数据，最新公布的摘要结果显示，研究结果显示，Pemigatinib二线治疗FGFR2融合/重排的ORR为37%，中位OS为17.5个月，有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。可以看出，与Pemigatinib相比，Infigratinib在ORR和DCR之间的结果相似，总生存方面，Pemigatinib更胜一筹。   目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。该研究的目的是评估口服infigratinib与标准化疗(吉西他滨+顺铂)在一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2基因融合/易位患者中的疗效和安全性。受试者将按2:1随机分配接受infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）等。期待能为胆管癌一线治疗带来新的治疗选择。 无独有偶，一项“评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究”已在国内开展。该研究预计在国内招募75例患者，研究目的是评价Pemigatinib对比吉西他滨＋顺铂一线治疗携带FGFR2重排的胆管癌受试者的疗效。主要终点是无进展生存期，次要终点包括客观缓存率、总生存期和缓解持续时间等。 至此，Pemigatinib一线/二线治疗胆管癌的临床研究均已开展，我司有幸对接到了这两项临床试验，有意向的患者均可点击文末“阅读原文”填写报名信息。   两款药物在针对FGFR2融合/重排的胆管癌患者中，都显示出来不错的疗效，并且两者疗效不相上下。但遗憾的是，两款药物都未涉及FGFR2突变的患者。总的来说，目前针对FGFR靶点的研究都集中在FGFR2融合的患者中，除了上述两大获批药物外，也有多款新药正在研发中。4月初，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性的治疗称号，用于治疗以前治疗过的，具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌的患者。在美国和欧盟，泛FGFR（panFGFR）激酶抑制剂Derazantinib均被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。我们也期待能有更多的靶向药物在胆管癌患者中发挥作用，为更多患者带来新的治疗选择。   值得注意的是，不同于Pemigatinib只用于胆管癌二线治疗，Infigratinib除了对胆管癌二线治疗有效，既往数据显示，其在胆管癌后线治疗中的疗效同样不可小觑！ 2020 ASCO： Infigratinib三线/后线治疗 优于标准化疗方案 在2020 ASCO大会上，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。试验的主要终点是研究者评估的ORR。   […]