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迎新模式开启!国内首个胆管癌靶向药上市在即,FGFR靶点为肝胆肿瘤带来希望

作者:半夏|2021年07月15日| 浏览:2620

文章来源:国际细胞临床与研究

 

近日,中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)最新公示显示,信达生物FGFR 1/2/3抑制剂pemigatinib片,以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评,拟定用于既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

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Pemigatinib是一种选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂,由Incyte公司和信达生物共同开发。已在FIGHT-202研究中显示出对FGFR2重排/融合的CCA患者的疗效和安全性,并已被FDA批准用于肝内胆管癌的二线治疗。

 

Pemigatinib二线治疗FGFR2融合ICC患者,OS长达30.1个月

在今年的ASCO会议上,也公布了FIGHT-202研究的最新随访数据。研究共有147例患者入组(A组:FGFR2融合/重排,n=108;B组:其他FGF/FGFR突变,n = 20;C组:无FGF/FGFR突变,n=17)。在A组患者中,有92例FGFR2融合和15例FGFR2重排;最常见的融合伙伴为BICC1(29%)。在本次更新分析的数据截止日期,中位随访时间为30.4个月

 

研究结果显示,此次更新的A组患者的ORR为37%,CR为3.7%;DCR为82.4%,mDOR为8.1个月,mOS为17.5个月。

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对总生存进行分层分析,发现对Pemigatinib治疗有反应的患者的总生存显著优于无反应患者,mOS分别为30.1 vs 13.7个月。

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A组患者的mPFS为7个月,显著优于B组和C组患者(2.1个月和1.5个月)。

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安全性方面,最常见的治疗紧急不良事件(TEAEs)是高磷血症(58.5%;≥3级,0%),脱发(49.7%;0%),腹泻(46.9%;3.4%),疲劳(43.5%;5.4%),恶心(41.5%;2%),味觉障碍(40.8%;0%)。

 

总体而言,既往接受过治疗的FGFR2融合或重排的晚期/转移性CCA患者中,有37%在接受Pemigatinib治疗后获得了确认的客观缓解,其中包括4名出现CR的患者。中位随访30.4个月,FGFR融合/重排患者的mOS为17.5个月。值得注意的是,在对Pemigatinib治疗有反应的患者中,mOS高达30.1个月。这些结果强化了原始数据,显示了接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。目前,Pemigatinib对比GC化疗一线治疗FGFR2重排/融合的CCA的III期临床研究正在开展中,我们也期待能有更好的消息传来。

 

胆管癌第二款靶向药:Infigratinib二线治疗FGFR2融合/重排患者,DCR为84.3%

5月底,FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批,给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。

 

此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967)。截至2020年3月31日,共入组108例患者,在这些患者中,有107名先前接受过吉西他滨治疗,88名具有FGFR2融合,20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1,在25%(n = 27)的患者中观察到,其次是AHCYL1,在3.7%(n = 4)的患者中观察到。

 

该试验包括3个队列:FGFR2基因融合/重排的队列(队列1;n = 120),FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2;n = 20),以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3;n = 20)。所有患者接受Infigratinib(每次125 mg,用3周停1周)治疗。

 

研究结果显示,所有患者的ORR为23.1%,包括1例CR和24例PRs;最佳客观反应(BOR)为34.3%,DCR达84.3%,中位DOR为5.0个月,在应答者中,8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月,4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月

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亚组分析发现,Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0%,而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8%;此外,接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0%,而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0%。但是,之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月,而接受2线或以上治疗患者为4.9个月;中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。

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FGFR4抑制剂开始攻略晚期肝癌,H3B-6527后线治疗OS长达10.6个月

在超过30%的HCC组织样本中发现FGF19过表达,导致肿瘤细胞对FGFR4激酶活性的依赖。有证据表明,过度活化的成纤维细胞生长因子4 (FGFR4)信号通路导致肿瘤生长增强。H3B-6527是一种有效的共价FGFR4抑制剂,可诱导FGF19表达升高的HCC细胞系的生长抑制和凋亡。一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。

 

患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(每日一次QD= 48,每日两次BID= 42),38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性,也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据,H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时,12.5%的患者发生了3级TEAE,62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE,最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。

 

中期数据分析显示,在所有HCC患者中,接受QD给药的ORR为8.3%,BID给药的ORR为0%;临床获益率(CBR分别为52%和38%)。此外,QD组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月,BID组为3.4个月;QD组的中位总生存期(OS)为11.1个月,BID组为8.0个月。

 

既往接受过>2个方案治疗的HCC患者中,接受QD给药的ORR为12.5%,BID给药的ORR为0%;临床获益率(CBR分别为45.8%和25.8%)。此外,QD组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月,BID组为2.8个月;QD组的中位总生存期(OS)为10.6个月,BID组为7.3个月。

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H3B-6527具有良好的耐受性,并显示出良好的毒性和安全性,在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。可以在既往系统治疗失败的FGF19+ HCC患者中进一步研究H3B-6527的疗效和安全性。

 

 

 

文献来源:

1.American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 4-8, 2021

2.https://www.onclive.com/view/fda-approves-infigratinib-for-cholangiocarcinoma


 

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