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千呼万唤始出来:胆管癌第二款靶向药获批啦!同样针对FGFR2+患者,全线有效

作者:半夏|2021年06月01日| 浏览:1044
文章来源:国际肝胆资讯

 

自从首款胆管癌靶向药Pemigatinib获批后,针对FGFR和其他靶点的研究层出不穷,虽然各靶点药物都已显示出不错的疗效,但一直没有相关药物获批。5月29日,FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批,这无疑给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。

Infigratinib大起底

Infigratinib,这是一种创新型、口服、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3选择性强效抑制剂,具有明确的新型化学结构及药理作用。FGFR通路异常可以表现在各个实体瘤中,总体发生率为7%,常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。此外,肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合,突变频率11%左右,而肝外胆管癌则较少见。临床研究显示,infigratinib在治疗伴FGFR2基因融合的化疗难治型胆管癌患者和伴FGFR3基因组变异的晚期尿路上皮癌患者中疗效显著。2018年ESMO大会公布的一项II期研究结果显示,既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

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2021 ASCO GI:

二线治疗FGFR2融合/重排的患者,DCR为84.3%!

此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967)。截至2020年3月31日,共入组108例患者,在这些患者中,有107名先前接受过吉西他滨治疗,88名具有FGFR2融合,20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1,在25%(n = 27)的患者中观察到,其次是AHCYL1,在3.7%(n = 4)的患者中观察到。

 

该试验包括3个队列:FGFR2基因融合/重排的队列(队列1;n = 120),FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2;n = 20),以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3;n = 20)。所有患者接受Infigratinib(每次125 mg,用3周停1周)治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR,而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期(OS)、安全性和药代动力学。

 

研究结果显示,所有患者的ORR为23.1%,包括1例CR和24例PRs;最佳客观反应(BOR)为34.3%,DCR达84.3%,中位DOR为5.0个月,在应答者中,8名(32.0%)患者的DOR为6个月。

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所有患者的中位PFS为7.3个月,4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 

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亚组分析发现,Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0%,而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8%;此外,接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0%,而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0%。但是,之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月,而接受2线或以上治疗患者为4.9个月;中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。

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与Infigratinib有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级;这些不良反应(AEs)可逆且易于控制。

胆管癌二线靶向药物大PK:

孰优孰劣?

在2021 ASCO会议上也将公布首个获批胆管癌的靶向药物Pemigatinib的更新数据,最新公布的摘要结果显示,研究结果显示,Pemigatinib二线治疗FGFR2融合/重排的ORR为37%,中位OS为17.5个月,有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。可以看出,与Pemigatinib相比,Infigratinib在ORR和DCR之间的结果相似,总生存方面,Pemigatinib更胜一筹。

 

目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。该研究的目的是评估口服infigratinib与标准化疗(吉西他滨+顺铂)在一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2基因融合/易位患者中的疗效和安全性。受试者将按2:1随机分配接受infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点为总生存期(OS)、客观反应率(ORR)等。期待能为胆管癌一线治疗带来新的治疗选择。

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无独有偶,一项“评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究”已在国内开展。该研究预计在国内招募75例患者,研究目的是评价Pemigatinib对比吉西他滨+顺铂一线治疗携带FGFR2重排的胆管癌受试者的疗效。主要终点是无进展生存期,次要终点包括客观缓存率、总生存期和缓解持续时间等。

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至此,Pemigatinib一线/二线治疗胆管癌的临床研究均已开展,我司有幸对接到了这两项临床试验,有意向的患者均可点击文末“阅读原文”填写报名信息

 

两款药物在针对FGFR2融合/重排的胆管癌患者中,都显示出来不错的疗效,并且两者疗效不相上下。但遗憾的是,两款药物都未涉及FGFR2突变的患者。总的来说,目前针对FGFR靶点的研究都集中在FGFR2融合的患者中,除了上述两大获批药物外,也有多款新药正在研发中。4月初,FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib(TAS-120)突破性的治疗称号,用于治疗以前治疗过的,具有FGFR2基因重排(包括融合)的局部晚期或转移性胆管癌的患者。在美国和欧盟,泛FGFR(panFGFR)激酶抑制剂Derazantinib均被授予孤儿药资格,用于治疗iCCA。我们也期待能有更多的靶向药物在胆管癌患者中发挥作用,为更多患者带来新的治疗选择。

 

值得注意的是,不同于Pemigatinib只用于胆管癌二线治疗,Infigratinib除了对胆管癌二线治疗有效,既往数据显示,其在胆管癌后线治疗中的疗效同样不可小觑!

2020 ASCO:

Infigratinib三线/后线治疗

优于标准化疗方案

在2020 ASCO大会上,对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析,旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效,纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。所有患者接受Infigratinib(每次125 mg,用3周停1周)治疗。试验的主要终点是研究者评估的ORR。

 

试验结果显示,两组患者(infigratinib VS化疗)的mPFS分别为6.77个月(95%置信区间3.94-7.79) vs 4.63个月(95%CI 2.69-7.16);BOR(最佳客观反应)分别为21.6% (95%可信区间为9.8-38.2) vs 5.4% (95%CI 0.7-18.2)。

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Infigratinib的常见毒性包括肌酐增加,血红蛋白减少,丙氨酸转氨酶增加,干眼症,疲劳,脂肪酶增加,淋巴细胞减少等。

 

虽然靶向治疗已经延长了许多类型的癌症的生存期,但被诊断为胆管癌的患者之前所面临的治疗选择极其有限,且生存期统计数据很低。在这项研究中,infratinib显示出作为FGFR2融合驱动的胆管癌患者的靶向治疗选择的潜力,与该患者人群的既往观察结果一致,其安全性良好。

 

 

参考资料

https://www.onclive.com/view/fda-approves-infigratinib-for-cholangiocarcinoma

 

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