Lynch综合征

结直肠癌通常为散发病例，但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。 根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、错构瘤息肉病综合征等。 一、Lynch综合征 Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，约占所有肠癌的2%～4%，其病因是错配修复（MMR）基因变异导致患者结直肠癌及其他多种Lynch综合征相关肿瘤发病风险明显高于正常人群。 Lynch综合征的诊断早期通过各种临床遗传标准（如阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ及各国的修正标准）；后期则以分子指标检测为主。 Lynch综合征的致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。此外，上皮细胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通过使MSH2启动子甲基化导致基因沉默，也可致病。因此，检测发现MMR基因胚系变异是诊断Lynch综合征的金标准。 1. 检测方法 1）初筛方案： ①MMR蛋白免疫组织化学检测：由于MMR基因缺陷引起的相关蛋白产物截短或缺失，免疫组织化学表现为肿瘤组织的特异性染色阴性。 ②MSI检测：推荐用于检测MSI的5个常用位点分别为BAT26、BAT25、D5S346、D2S123和D17S250，若在任何位点均未检测到MSI则肿瘤被认为是微卫星稳定（MSS）。90%以上Lynch综合征患者的肿瘤组织中存在高度微卫星不稳定性（MSI-H）。 2）基因检测： 目前通常使用含多个基因的检测panel进行二代测序。明确患者特定基因变异后，可以使用定向Sanger DNA测序来筛查家庭成员是否存在特定变异。 3）筛查流程： 专家组意见：作为Lynch综合征的初筛手段，应对所有结直肠癌患者行肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测。初筛显示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因的检测panel进行胚系测序以明确Lynch综合征诊断，Sanger测序可用于验证家系中已知变异的定点检测。 2. Lynch综合征治疗 1）手术治疗 Lynch综合征患者肠段切除术后第二原发癌在10、20和30年发病风险率分别为16%、41%和62%。研究表明手术多切除10 cm肠管，患者异时性肠癌风险率可以降低31%。但是更大的切除范围意味着更大的创伤，而且影响患者长期生存质量，所以相当比例的患者不愿意接受全结肠切除手术。且多数研究并未显示全结肠切除的生存获益，因此NCCN指南从2018年开始将首选全结肠切除的推荐改为根据临床情况考虑节段或扩大结肠切除术，强调手术范围需要根据多原发肠癌的风险以及患者意愿进行个体化选择。 2）全身系统治疗 Lynch综合征结直肠癌患者的全身治疗方案，暂时参照MSI-H/dMMR表型患者的诊疗方案执行。 专家组意见：基于多项临床研究结果，建议对表型为MSI-H/dMMR的Lynch综合征患者： ① 避免氟尿嘧啶单药辅助化疗； ② 晚期患者推荐一线使用抗PD-1免疫治疗； ③ 局部进展期患者大概率可从PD-1抗体免疫治疗中获益。 林奇综合征与肿瘤发病风险，图片来源于网络，非本文献 3. 家系管理及优生优育 1）肿瘤患者和携带者筛查检测与管理 相较于正常人群，Lynch综合征患者罹患结直肠癌（52%～82% vs. 5.5%）、子宫内膜癌（16%～60% vs. 2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌症的风险明显升高，其风险因不同的MMR基因变异而有所不同：MSH6和PMS2变异的患者在70岁之前罹患结直肠癌的风险率为10%～22%；MLH1和MSH2变异的患者患结肠癌的风险率为40%～80%。 ① 结肠癌的随访：若确诊Lynch综合征，建议在20～25岁或比家族中已确诊的最年轻患者早2～5年开始结肠镜检查，每1～2年检查1次。对于MSH6和PMS2变异携带者，可以考虑稍晚年龄开始结肠镜检查。 ② 子宫内膜癌的随访：建议通过教育加强对相关症状（如功能失调性子宫出血或绝经后出血）的认识和及时报告。子宫内膜活检具有高度敏感性和特异性，可以考虑每1～2年进行1次子宫内膜活检筛查。对绝经后妇女进行常规经阴道超声筛查尚未表现出有足够的敏感性和特异性，因此不作积极推荐。对于携带MMR基因变异并已经生育的妇女来说，腹式全子宫切除术是一种可以考虑治疗选择。但手术尚未证明能够降低子宫内膜癌的死亡率，且手术时机需结合是否存在其他疾病、家族史和变异基因来进行个体化选择。 2）高危家族成员管理 家族中发现基因变异后，会给其他高危的家族成员提供进行预测性监测的机会。高危家族成员可以定义为变异携带者和（或）先证者的一级亲属。若没有一级亲属或者不愿意接受检测，其他更多的远亲也应该进行已知家族变异的检测。 3）孕产前遗传学诊断 对于生育年龄的患者，建议进行产前诊断和辅助生殖，包括胚胎植入前遗传学诊断。讨论应包括相关技术的风险、局限以及获益。若夫妻双方均为同一MMR基因变异的携带者，需告知存在结构性错配修复缺陷综合征（constitutional mismatch repair- deficiency，CMMRD）的风险。 专家组意见：推荐对Lynch综合征患者的高危家族成员进行基因检测。致病变异携带者应接受结直肠癌、子宫内膜癌等早诊筛查。   […]

结直肠癌通常为散发病例，但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。   根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、错构瘤息肉病综合征等。   一、Lynch综合征   Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，约占所有肠癌的2%～4%，其病因是错配修复（MMR）基因变异导致患者结直肠癌及其他多种Lynch综合征相关肿瘤发病风险明显高于正常人群。   Lynch综合征的诊断早期通过各种临床遗传标准（如阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ及各国的修正标准）；后期则以分子指标检测为主。   Lynch综合征的致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。此外，上皮细胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通过使MSH2启动子甲基化导致基因沉默，也可致病。因此，检测发现MMR基因胚系变异是诊断Lynch综合征的金标准。   1. 检测方法   1）初筛方案： ①MMR蛋白免疫组织化学检测：由于MMR基因缺陷引起的相关蛋白产物截短或缺失，免疫组织化学表现为肿瘤组织的特异性染色阴性。 ②MSI检测：推荐用于检测MSI的5个常用位点分别为BAT26、BAT25、D5S346、D2S123和D17S250，若在任何位点均未检测到MSI则肿瘤被认为是微卫星稳定（MSS）。90%以上Lynch综合征患者的肿瘤组织中存在高度微卫星不稳定性（MSI-H）。   2）基因检测： 目前通常使用含多个基因的检测panel进行二代测序。明确患者特定基因变异后，可以使用定向Sanger DNA测序来筛查家庭成员是否存在特定变异。   3）筛查流程： 专家组意见：作为Lynch综合征的初筛手段，应对所有结直肠癌患者行肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测。初筛显示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因的检测panel进行胚系测序以明确Lynch综合征诊断，Sanger测序可用于验证家系中已知变异的定点检测。   2. Lynch综合征治疗   1）手术治疗   Lynch综合征患者肠段切除术后第二原发癌在10、20和30年发病风险率分别为16%、41%和62%。研究表明手术多切除10 cm肠管，患者异时性肠癌风险率可以降低31%。但是更大的切除范围意味着更大的创伤，而且影响患者长期生存质量，所以相当比例的患者不愿意接受全结肠切除手术。且多数研究并未显示全结肠切除的生存获益，因此NCCN指南从2018年开始将首选全结肠切除的推荐改为根据临床情况考虑节段或扩大结肠切除术，强调手术范围需要根据多原发肠癌的风险以及患者意愿进行个体化选择。 2）全身系统治疗 Lynch综合征结直肠癌患者的全身治疗方案，暂时参照MSI-H/dMMR表型患者的诊疗方案执行。 专家组意见：基于多项临床研究结果，建议对表型为MSI-H/dMMR的Lynch综合征患者： ① 避免氟尿嘧啶单药辅助化疗； ② 晚期患者推荐一线使用抗PD-1免疫治疗； ③ 局部进展期患者大概率可从PD-1抗体免疫治疗中获益。   林奇综合征与肿瘤发病风险，图片来源于网络，非本文献   3. 家系管理及优生优育 1）肿瘤患者和携带者筛查检测与管理 相较于正常人群，Lynch综合征患者罹患结直肠癌（52%～82% vs. 5.5%）、子宫内膜癌（16%～60% vs. […]

部分病友确诊恶性肿瘤后，会非常紧张地问医生两个问题：这个病会传染么？这个病会遗传么？ 一般情况下，为了消除病友的紧张和焦虑，同时绝大多数情况下也是属实的，医生会回答：癌症不会传染，癌症也不会遗传，请您放宽心，配合治疗。 但是，如果较真起来，以上的说法还是有一些例外情况的：   癌症不会传染！   从来没有见过说病人A的癌细胞跑到了健康人B的身上，从而B也得了和A一样的癌症，从来没有过！ 但是有一部分癌症是由病毒或细菌慢性感染导致的，而这些病毒和细菌可能会传染——比如导致肝癌的乙肝病毒、丙肝病毒，导致宫颈癌的HPV病毒，引起鼻咽癌的EB病毒等。   癌症大多数不会遗传！   但是，的确存在少数（5%-10%）的癌症是由于明确的、可遗传的基因突变导致的。 比如某乳腺癌病友携带BRCA基因胚系突变，那么她的女儿将有可能遗传这个突变基因（当然不是100%啦）。万一她的女儿的确不幸地遗传了这个基因，那么她女儿一生得乳腺癌的概率将高达70%以上。关于BRCA基因突变与癌症的关系，咚咚肿瘤科已经发过专门的文章：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 BRCA胚系突变一般常见于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，如果有家族病史的，可以查下这个基因。而且有部分其他癌种也会出现BRCA体细胞突变（万癌之王的“完全治愈”：癌症基因的治愈钥匙），如果铂类化疗敏感，可以查下BRCA突变，用相应的PARP抑制剂靶向药，现在也有临床试验招募，具体可以联系咚咚助手小紫微信号dongdonglczm。 今天，我们要隆重介绍另外一个和癌症密切相关的可遗传的疾病：Lynch综合征。   1：什么是Lynch综合征？ 由下面4个基因胚系突变导致的一连串相关的癌症及其他疾病，被称为Lynch综合征。 这4个基因是：MSH2、MLH1、PMS2、MSH6。这4个基因都和DNA错配修复有关，因此统一称为DNA错配修复基因，简称MMR基因——有没有发现什么地方很眼熟？ 对的，我们讲了半天的dMMR检测、MSI检测这类PD-1疗效预测，其实测的也是这4个基因。 dMMR检测的这四个基因直接对应的蛋白，基因检测套餐中的dMMR检测就是直接检测基因（如果有对照也可以检测是否胚系突变）。MSI检测特殊一点，是检测这几个基因上的位点，比较好解读。 这4个基因有任何一个发生了缺失突变，对于病人而言，他是幸运的，意味着他有更大的可能性能从PD-1抗体中获益。但是老天又是公平的，有上述任何一个基因缺失突变的，他的直系亲属该紧张了，要担心这个病人会不会是Lynch综合征，以及自己是不是这4个基因也有问题。 这里重点解释一下“胚系突变”以及“体细胞突变”。所谓胚系突变，就是从娘胎里带来的基因突变，这种突变在全身所有的细胞都有（正常细胞和癌细胞都有）；而体细胞突变，一般特指的是癌细胞自己产生的突变，正常细胞是没有这种突变的。 那么，如果我们把肿瘤送去基因检测，测出来A突变；然后我们又把正常细胞（比如抽血送点白细胞去）测一下，发现没有A突变；那么这个A突变就是体细胞突变；如果正常细胞也有，那么A突变就是胚系突变。 4个MMR基因，假如至少有1个发生了胚系突变，那就是Lynch综合征。   2：Lynch综合征与癌症的关系？ 假如真的发现自己患有Lynch综合征，到底有多大的概率会得癌呢，会得什么癌呢？下面这张图，列出了清清楚楚的数据：   Lynch综合征的患者：75岁前，出现癌症的风险在50%-80%之间——其中MLH1和MSH2这两个基因最凶险，得癌的概率高达75%以上。 其中最主要的癌症就是：肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等消化系统肿瘤，子宫内膜癌、卵巢癌等生殖系统肿瘤，肾癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤，以及乳腺癌、脑瘤等其他实体瘤。   3：什么样的病人应该筛查Lynch综合征？ 目前我们鼓励在所有确诊的子宫内膜癌以及年轻的、有家族史的肠癌患者中进行Lynch综合征的筛查，有家族史的卵巢癌也可以考虑筛查。 一般来说，肠癌做病理或者免疫组化时会做dMMR检测（部分医院会升级做MSI检测），如果有突变缺陷或者MSI高度不稳定可以考虑PD-1抗体治疗。同时，启动对正常细胞的MMR基因分析，如果正常细胞也有MMR基因突变，然后再排除一下特殊情况，基本可以确诊就是Lynch综合征。然后酌情对直系亲属进行检查，提前预知癌症风险，提前做好定期的体检和干预。   参考文献： Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a […]