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·就诊经历· 一名70多岁的女性没有潜在的肝病或肝硬化，因疲劳向医生就诊。血液检查显示转氨酶升高，CT扫描显示右下叶有13.6cm的软组织肿块。活检证实有中度分化的肝细胞癌。基线甲胎蛋白（AFP）高达108.9ng/mL。胸部、腹部和骨盆的分期CT未显示转移性扩散。患者接受腹腔镜切除5段和6段，最终病理学pT1bNxM0，切缘阴性。七个月后，她经历了腹膜转移的疾病复发。 ·因不良反应停用贝伐，后疾病发生进展· 她参加了一项3期研究，评估阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与标准治疗索拉非尼在肝功能完整的患者中的比较。她被随机分配到实验组，每3周静脉注射1200mg阿替利珠单抗加15mg/kg贝伐珠单抗。在研究开始之前，AFP为1066.7ng/mL。周期1d1d后，她因腹痛加重到急诊科就诊，CT显示腹腔和盆腔出现两个大血肿分别为6.6×5.6×6.7cm和8.1×3.3×5.2cm，该不良反应归因于贝伐珠单抗。 三周后，在第2周期第1天，患者主观腹痛缓解，血红蛋白稳定。贝伐珠单抗永久停用，阿替利珠单药治疗继续进行，剂量没有减少。第3周期后的强化CT扫描显示现有腹膜转移增加，但由于体能状态较好并且AFP从1067下降到446ng/mL，她继续参与研究并接受治疗。然而，第5周期后的另一次CT扫描显示腹膜植入物和腹膜后淋巴结持续生长，AFP升高至1037ng/mL。由于疾病进展，患者被中止了研究。患者临床表现迅速恶化，伴有恶心、呕吐、厌食伴体重减轻、腹痛和严重疲劳，患者不得不乘坐轮椅。她接受了羟考酮和止吐治疗作为支持性治疗。 ·帕博利珠单抗二线治疗产生反应· 之后该患者要求进行二线治疗，经过广泛讨论后，考虑到其临床症状对TKI治疗不耐受，建议使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗。末次阿替利珠单抗治疗10周后，她开始使用每3周200mg剂量的帕博利珠单抗治疗。在接受第一剂帕博利珠单抗三周后，患者报告有明显的临床改善，腹痛减轻，食欲改善。治疗8周后重新扫描CT显示肝脏和腹膜结节有反应，肿瘤负荷间隔下降，AFP下降到9.2ng/mL。 72个周期后，患者对帕博利珠单抗仍有显著应答，且最新成像显示病情稳定。目前AFP为5.5ng/mL。 尽管最近免疫治疗肝细胞癌取得了不少进展，但关于在抗PD-L1和抗VEGF联合治疗进展后使用后续ICI的数据很少。在使用一线PD-1/PD-L1抑制剂治疗中经历疾病进展的患者，缺乏二线ICI的数据，究其原因主要是二线及后线试验排除了既往接受过ICI的患者。来自美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南推荐在一线ICI给药后进行TKI或VEGF-R抗体治疗。NCCN指出，“缺乏在以前接受过检查点抑制剂治疗的患者中随后使用免疫疗法的数据”。根据ASCO指南，“ICI帕博利珠单抗或纳武利尤单抗可能对有TKI禁忌证或不能耐受的患者特别有益”，但也指出，对于既往未接受过ICI治疗的患者，应将帕博利珠单抗视为二线治疗。 参考文献 Cerniglia M, Klepadlo M, Sheneman D, Kim SS. Response to PD-1 inhibitor after progression on PD-L1 inhibitor in advanced HCC. BMJ Case Rep. 2022 Aug 12;15(8):e250009. doi: 10.1136/bcr-2022-250009.      

当地时间2022 年 1 月 10 日，默沙东发布公告显示，3 期KEYNOTE-091 研究（EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15-PEARLS；NCT02504372）达到双重主要终点，无论 PD-L1 表达水平，安慰剂相比，帕博利珠单抗 (Keytruda，K药) 术后辅助治疗 IB 至 IIIA 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者显著改善无病生存期 (DFS) 。面临国内PD1/L1爆发性增长的现状， O（纳武利尤单抗）、K（帕博丽珠单抗）、I（度伐利尤单抗）、T（阿替利珠单抗）四大进口PD1/L1已经悄然布局早期NSCLC。 O、K、I、T纷纷布进军早期NSCLC 相比于晚期肺癌的内科姑息治疗，可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群，因此提高这部分人群的无病生存时间，是非常重要的临床方向。而免疫治疗，在拿下晚期肺癌后，已经不断向早期布局。随着人们对免疫治疗不断的探索，免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。 2021 年 10 月 16 日，FDA 批准了 atezolizumab （阿替利珠单抗，T药） 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备，用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗，用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物，是肿瘤药物发展史的重要里程碑！ 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS […]

从2018年至今，免疫方案选择在肿瘤治疗领域“掘地而起”，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，以PD1/PDL1为靶点的单抗以其出色的治疗效果以及很多突破性的成果，风靡各个癌种，掀起了一阵免疫时代风潮！ 目前，在中国获批上市的PD-1/L-1已经高达十余款，其中又究竟哪款可以在免疫赛道中脱颖而出？小编这就带你一起，见证免疫治疗的时代光辉！ 恩沃利单抗引领 PD-L1免疫治疗新格局 1 30秒完成给药！ 全球首款皮下注射PD-L1 恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PDL1，今年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。 目前国内外其它已上市的十余种PD-(L)1抗体药物全部为静脉注射剂型，平均给药时间约为0.5-2小时。作为全球首个皮下注射PD-L1抗体，恩沃利单抗解决了静脉给药不耐受的肿瘤患者无药可用的未满足的临床需求，比静脉给药节约了大量治疗时间，避免了各种静脉输液不良反应，同时有望从三甲医院住院治疗简化到未来可在社区诊所注射。 2 阿替利珠单抗同时覆盖 NSCLC和ES-SCLC一线治疗 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，6月22日 中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。除此之外，还覆盖了小细胞肺癌的一线治疗与联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 此外，在2021年ASCO大会上，IMpower010研究也揭示了免疫辅助治疗可显著改善NSCLC患者DFS的Ⅲ期临床研究，Ⅱ期研究LCMC3和PRINCEPS也已经证实其作为新辅助治疗的可行性！ 3 度伐利尤单抗针对小细胞肺癌， 实力不容小觑 度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗，后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中一种相对少见的亚型，因其恶性程度高，易转移，预后差，治疗手段相对匮乏而备受专家学者关注。在今年ESMO年会上公布的CASPIAN研究最新数据显示，度伐利尤单抗+化疗组2年生存率达到22.9%，3年生存率更是达到了17.6%。明显高于对照化疗组的5.8%，提升高达3倍。显示出免疫治疗的“长拖尾效应”。这样的长生存获益对于广泛期SCLC的治疗而言是难得的突破。 PD-1广泛布局，9种免疫治疗药物 疯狂覆盖13个癌种 1 派安普利单抗vs赛帕利单抗  同治霍奇金淋巴瘤 2021年8月5日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。成为国内批准的第7款PD-1单抗，同时也成为国内批准的第五款国产PD-1单抗。 8月30日，广州誉衡生物的赛帕利单抗注射液也获批上市，用于二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，赛帕利单抗是国内第一款经过转基因大鼠平台自然选择的全人抗PD-1单抗，这也是获批的第6款国产PD-1产品。 2 开疆扩土，O药一马先行 纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物；后于19年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）；在2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者；今年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。 3 O+Y联手一线对抗胸膜间皮瘤 通常情况下，免疫治疗选择大体分为单药、联合化疗、联合靶向等，在如此时代大背景下双免疫疗法O+Y脱颖而出！在今年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗！ 4 医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！ 今年2月以来，信迪利单抗在国内更是芝麻开花节节高，先后又获批了3项一线适应症，截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： 2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； 2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； 2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； 2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 5 特瑞普利单抗两项新增适应症纳入医保 今年，特瑞普利单抗（拓益）新增两项适应症被纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类范围，填补了医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是新版目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗药物。 此前，2018年12月就被批准治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤； 2021年2月，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）； 同年4月，用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）； 近日，被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 […]

药品研发     1、默沙东公布其新冠口服特效药molnupiravir（莫努匹韦）轻症III期MOVe-OUT研究的中期分析数据，与安慰剂相比，molnupiravir（莫努匹韦）低了50%的住院或死亡风险，100%降低了死亡风险，默沙东在官网表示提前终止该项III期研究，目前已经招募了1550名研究对象中的90%，未来将会逐渐披露更多数据。 2、默沙东宣布，在既往接受过索拉非尼治疗的亚洲晚期肝细胞癌患者中，重磅PD-1抗体疗法Keytruda的一项3期临床试验达到了总生存期的主要终点。与安慰剂加最佳支持治疗相比，Keytruda+BSC使患者的总生存期获得具有统计学意义的显著改善。 3、辉瑞宣布，20价肺炎球菌结合疫苗Prevnar 20的一项3期临床试验获得积极顶线结果。试验结果表明，Prevnar 20与季节性流感疫苗同时接种时对所有20种血清型激发的免疫应答，与两种疫苗间隔1月单独接种激发的免疫应答相比，达到非劣性标准。此外，同时接种时，Prevnar 20的安全性特征也与每种疫苗单独接种时相似。 4、赛诺菲宣布，停止信使核糖核酸新冠疫苗的三期实验。这表明该公司停止了这款新冠疫苗的研发工作。据悉，赛诺菲停止信使核糖核酸新冠疫苗研发工作的原因在于该款疫苗已经错过投放市场的最佳时机。赛诺菲表示，该公司将继续推进重组蛋白新冠疫苗的研发工作。这项疫苗研发计划目前已经进入三期大规模临床试验阶段，预计在今年年底获得三期试验数据。 5、阿斯利康和默沙东公布了来自3期PROpel试验的中期分析结果。数据显示，在一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌方面，Lynparza与Zytiga联合治疗在主要终点影像学无进展生存期方面表现出统计学意义和临床意义的改善，并且在关键次要终点总生存期方面也有改善趋势。 6、艾伯维宣布其口服JAK抑制剂乌帕替尼在中轴型脊柱炎成人患者中开展的两项3期临床试验均达到主要终点。两项3期临床试验结果表明，在第14周时，无论在非放射学中轴型脊柱关节炎患者，或在生物制品治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎的患者中，与安慰剂相比，乌帕替尼组更多患者达到国际脊柱关节炎协会40应答，患者症状获得统计学显著的减轻，包括背痛和炎症，以及身体功能和疾病活动度的改善。 7、礼来和Incyte联合公布了JAK抑制剂Olumiant治疗斑秃的两项关键性III期临床研究BRAVE-AA1和BRAVE-AA2的详细结果。研究结果显示，每日口服1次4mg巴瑞替尼的重度斑秃患者在第24周时就能实现优于安慰剂的显著的头皮毛发再生。 8、百时美施贵宝公布deucvacitinib IBD中期试验结果，结果显示deucvacitinib全面失败，错过了主要临床缓解终点和次要疗效终点。 9、Capricor Therapeutics公布了细胞疗法CAP-1002，治疗晚期杜氏肌营养不良症患者的2期临床试验最终结果。该试验达到了减缓患者上肢功能降低的主要疗效终点，其它与骨骼肌和心脏功能相关终点的改善也显示疾病进展的减缓。 10、礼来在CSCO大会上公布了REACH-2研究的中国人群数据。结果显示，雷莫西尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为9.07和6.18个月，中位PFS分别为2.76和1.45个月，ORR为 4.3%和0.0%，DCR为 50.0%和32.4%，显示出与全球关键注册临床试验REACH-2一致的生存获益，在中国患者中整体耐受性良好，与雷莫西尤单抗已知的安全特征一致，未观察到新的安全性信号。 11、信达生物宣布，其重组抗IL23p19亚基抗体注射液在中重度斑块型银屑病患者的2期临床研究完成首例受试者给药。 12、信达生物与葆元医药在2021年CSCO年会共同宣布新一代ROS1/NTRK抑制剂Taletrectinib用于ROS1阳性非小细胞肺癌的二期试验中期数据。结果显示，在未接受过克唑替尼治疗的21例患者中，经确认的客观缓解率为90.5%，疾病控制率为90.5%；在曾接受过克唑替尼治疗的16例患者中，经确认的客观缓解率为43.8%，疾病控制率为75.0%。 13、药明巨诺在第24届CSCO年会上公布了瑞基奥仑赛注射液治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的1年随访数据。结果显示，17.9个月的中位随访时间中，最佳完全缓解率为51.7%，12个月总生存率为76.8%；瑞基奥仑赛注射液总体上显示出良好的安全性，包括较低的严重细胞因子释放综合征，较低的严重神经毒性；17.9个月的中位随访时间中没有发现新的安全性信号；RELIANCE研究的长期随访数据表明，瑞基奥仑赛注射液为患者带来了持续缓解和长期生存，并有着良好的安全性，CAR-T相关毒性发生率低。 14、康宁杰瑞在2021年中国临床肿瘤协会学术年会上，公布了KN046联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨一线治疗晚期胰腺导管腺癌的2期临床研究更新数据，进一步证实了KN046联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨一线治疗不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌疗效优异，客观缓解率相较传统化疗提高一倍以上，且安全性可靠。 15、康方生物宣布将在2021年CSCO大会上公布国际首个PD-1/VEGF双抗AK112联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌II期临床研究第一部分队列1的初步数据。结果显示，≥3级TRAE的发生率为13.5%；与药物相关的严重不良事件发生率为8.1%；未发现PD-1抑制剂和抗VEGF单抗之外的新的安全性信号。 16、Synlogic宣布，其利用合成生物学改造的微生物疗法SYNB1618和SYNB1934，在治疗苯丙酮尿症患者的2期临床试验中获得积极结果，患者血浆中的苯丙氨酸水平获得具有临床意义的下降。2期临床试验结果显示，接受SYNB1618治疗的患者在14天时空腹血浆苯丙氨酸水平降低20%，停止治疗后，苯丙氨酸水平反弹，显示了SYNB1618的治疗效果。 17、Vedanta Biosciences宣布，其口服在研微生物疗法VE303在预防高危患者艰难梭菌感染复发的一项2期临床试验中达到主要终点。试验结果表明，与安慰剂相比，VE303使高危患者复发风险降低了80%以上。 18、Bicycle Therapeutics宣布，两款新一代双环肽偶联毒素在1期临床试验中显示积极抗癌活性。其中，靶向EphA2的双环肽偶联毒素BT5528让两名接受治疗的尿路上皮癌患者均获得部分缓解，在卵巢癌患者中达到80%的疾病控制率。 19、亚狮康宣布，靶向IL-13受体α1亚基的单克隆抗体ASLAN004，在治疗中重度特应性皮炎的1期临床试验中获得积极初步数据。试验结果表明，与安慰剂相比，ASLAN004的主要疗效终点获得具有统计学意义的显著改善，该试验数据为ASLAN004提供了临床概念验证，并支持该药作为一种差异化新型AD疗法的潜力。 20、科伦药业TROP-2 ADC在CSCO年会以口头汇报形式更新了I期临床数据。共有17例患者接受了至少一次疗效评估，总缓解率为41.2%，疾病控制率为70.6%；5例TNBC患者中有2例PR，5例卵巢癌患者中有3例PR，1例HER2+乳腺癌患者获得PR；1例胃腺癌患者获得PR；另有1位胰腺癌患者在接受SKB264治疗后疾病稳定，疾病控制时间达30.3周，表明SKB264对多种实体瘤都产生了较好的疗效反应。 21、Editas Medicine公布了其体内基因编辑疗法EDIT-101，在治疗Leber先天性黑蒙10的1/2期临床试验的初步数据。试验结果显示，接受中剂量EDIT-101治疗的4名患者中，一名患者的视觉功能在三项测试中都获得改善，功能改善持续至少6个月。 22、AGTC在其儿科基因疗法眼科试验中增加治疗剂量后爆发了严重的安全问题。临床试验结果显示，在较高剂量组中，60%的罕见眼病受试者，在接受该公司的基因疗法治疗后发生了预期之外的严重不良反应。 23、Turning Point Therapeutics公布了其在研精准疗法repotrectinib治疗非小细胞肺癌的1/2期临床试验以及elzovantinib治疗非小细胞肺癌和胃癌患者的1期临床试验的最新结果，两款精准疗法均表现出可喜的抗癌活性。 24、辉瑞宣布，该公司与BioNTech联合开发的mRNA四价流感疫苗已经在1期临床试验完成首批成人志愿者接种。 25、基石药业宣布，潜在“best-in-class”药物CS5001的临床前研究数据入选2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会重磅研究摘要并通过海报形式展示研究结果。结果表明：CS5001在多种表达ROR1的细胞系展现出了较强的选择性细胞毒性，并在异种移植小鼠模型中显示出显著的体内抗肿瘤活性。 26、Beam Therapeutics宣布，临床前研究结果显示了其胞嘧啶碱基编辑器在体外模型中，降低乙肝病毒表面抗原表达，防止乙肝病毒水平在抗病毒药物停用后反弹的潜力。     药品审批 FDA   1、罗氏旗下基因泰克宣布，FDA授予在研抗β淀粉样蛋白抗体疗法gantenerumab突破性疗法认定，用于治疗阿尔茨海默病。 2、诺华宣布FDA已经接受该公司为靶向放射性配体疗法177Lu-PSMA-617递交的新药申请并且授予其优先审评资格，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者。 3、艾伯维宣布FDA已批准Qulipta用于预防性治疗发作性偏头痛成人患者。由此，Qulipta也成为了第一个也是唯一一款专门用于预防性治疗偏头痛的降钙素基因相关肽受体拮抗剂，并且该药物只需每天口服一次。 4、FDA宣布批准将安进PCSK9抑制剂Repatha用做饮食调整和他汀类药物的附加治疗手段，用于治疗10岁及以上患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者，降低患者体内的坏胆固醇含量。 5、百时美施贵宝宣布，基于3期临床试验的积极结果，FDA已接受其PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗构成的双重免疫疗法；以及纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和含铂化疗构成的组合疗法的补充生物制品许可申请，用于一线治疗晚期不可切除性、复发性或转移性食管鳞状细胞癌。 6、再生元宣布，FDA已授予该公司与赛诺菲联合开发的PD-1抑制剂Libtayo的补充生物制品许可申请优先审评资格，用于治疗化疗期间或化疗后，出现疾病进展的复发/转移性宫颈癌患者。 7、ViiV […]

对于膀胱癌患者来说，有三种免疫治疗药物可以选择

人类抗击肿瘤史上的一个关键突破

PD-L1抗体一线治疗晚期膀胱癌，疗效显著，FDA已经受理

两个月调查，300位患者：大数据告诉你PD-1到底有没有用，究竟怎么用！