PI3K

当地时间4 月 21 日，FDA 召开了一场针对 PI3K 抑制剂的肿瘤咨询委员会（ODAC）会议，讨论 PI3K 抑制剂的毒性问题，以及是否随机对照试验数据能够有效地评估总生存期（OS），进而作为支持该类药物在血液恶性肿瘤领域的风险获益评估的实质性证据。这是FDA对 PI3K 抑制剂的重大考验。最终，ODAC以 16 票对 0 票通过随机数据支持未来对 PI3K抑制剂的批准，因为观察到该药物的毒性，一名选民投了弃权票。今天，我们就来聊一聊冉冉升起抗癌新星PI3K抑制剂。 泛癌种靶标——PI3K PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤。目前的靶向药主要有三大类，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。 PI3K抑制剂的发展之路 Idealisib (Zydelig) 于 2014 年获得加速批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 、滤泡性淋巴瘤 (FL) 和小淋巴细胞性淋巴瘤 (SLL) 。该药物在单臂 2 期研究中进行了评估（研究 101-09；NCT01282424）。在这项研究中，idelalisib 的反应率为 57%，中位反应持续时间 (DOR) 为 12.5 个月。对于接受过大量预处理的惰性非霍奇金淋巴瘤患者，该药物的安全性也被认为是可以接受的，但该药物的方框警告指出了致命和严重的毒性：肝、严重腹泻、结肠炎、肺炎和肠穿孔。 2017 年，FDA 加速批准 copanlisib (Aliqopa)，用于治疗至少接受过 2 次全身治疗的复发性滤泡性淋巴瘤成年患者。一项开放标签、单臂、多中心、2 期试验（CHRONOS-1；NCT01660451）的疗效结果支持该批准。在该研究中，copanlisib 的 ORR 为 58.7%（95% CI，48.6%-68.2%），中位 DOR 为 12.2 个月。 该药剂还显示出可控的安全性，严重毒性的发生率低。FDA […]

乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌（TNBC）最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻，且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感，多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来，通过科学家们的不断努力，三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶，激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应，PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一，突变频率约为25%。 因此，PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上，公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果：ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期（OS）为25.8个月，而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。 ipatasertib组中位OS超过两年，比安慰剂组长9个月，这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因，包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复（HRR）、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时，若细胞中的BRCA基因发生缺失突变，便不能发挥HRR功能，细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶，能识别并结合到DNA断裂位置，通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，PARP抑制剂的敏感性也会随之增强，从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利（olaparib）就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日，戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs […]

六大基因靶点，开启乳腺精准分子靶向治疗！学会用起来。

PIK3CA突变的肿瘤病友，迎来突破性的曙光

  肿瘤细胞的生长、繁殖、侵袭和转移，受到诸多突变基因和异常激活的信号通路控制，层层叠叠、重根错节、犹如网状。因此，针对某个突变的基因或者某条异常激活的信号通路而设计的靶向药，终究是会耐药的——因为“按下葫芦，浮起瓢”，这个基因或者这条通路被阻断了，自然会有旁边其他的基因、其他的通路来代偿。 那么，为了提高疗效、推迟耐药出现、从而延长患者的生存期，针对多个基因或者多条互相关联又不重叠的信号通路的靶向药联合使用，是近年来研究的重点。 针对BRAF突变的实体瘤，目前已经有不少靶向药上市，BRAF抑制剂维莫非尼（即威罗菲尼，已在国内上市），或者BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂（曲美替尼、司美替尼、卡比替尼等）。其中，BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼，已经被美国FDA批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌，有效率高、副作用小、疗效持久。 近期，一个全新的PI3K抑制剂PX-886，尝试联合BRAF抑制剂维莫非尼，挑战多种BRAF突变的实体瘤。I期临床试验结果公布在权威杂志clinical cancer research上。 这个临床试验入组了24名BRAF突变的晚期实体瘤患者，其中23名为恶性黑色素瘤，1名为胃肠间质肿瘤；其中10人已经接受过其他BRAF抑制剂、MEK抑制剂治疗，疾病进展。PX-886联合维莫非尼，主要的副作用是：恶心、腹泻、关节痛、乏力、皮疹以及肝酶升高等。 24位患者中，有23位患者疗效可评价。其中7名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解；另外10名患者疾病稳定，总的疾病控制率为74%。14位未接受过其他BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，4位患者客观缓解，8位患者疾病稳定，1位疾病进展，1位患者疗效无法评价，总的疾病控制率为86%。24位患者，中位无疾病进展生存时间为6.1个月，其中之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，中位无疾病进展生存时间为9.2个月。 进一步分析显示：该靶向药组合方案的疗效，与患者是否携带PTEN基因突变（PTEN蛋白表达缺失）有关。18位患者有足够的组织白片，染色了PTEN蛋白。PTEN蛋白缺失的患者有11位，治疗的有效率为36.4%；而PTEN蛋白未缺失的有7位，治疗的有效率为14.3%。 24位患者均进行了基因检测，其中16位患者为PTEN基因野生型，治疗的有效率为18.75%；而8位患者PTEN基因突变，治疗的有效率为50%——总而言之，PTEN基因缺失突变或者PTEN蛋白表达缺失，或许是该联合方案疗效较好的预测标志物。 此外，接受该联合方案治疗后，患者肿瘤组织再次穿刺分析，发现：肿瘤组织中抗癌的免疫细胞，尤其是CD8阳性T细胞数目增多，PD-L1表达提高；提示，接受该双靶向药联合治疗后，患者可能会对PD-1抑制剂敏感。   参考文献： [1]A multicenter phase I study evaluating dual PI3K and BRAF inhibition with PX-866 and vemurafenib in patients with advanced BRAF V600 mutant solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1807 [2]Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62 doi […]