Idealisib (Zydelig) 于 2014 年获得加速批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 、滤泡性淋巴瘤 (FL) 和小淋巴细胞性淋巴瘤 (SLL) 。该药物在单臂 2 期研究中进行了评估（研究 101-09；NCT01282424）。在这项研究中，idelalisib 的反应率为 57%，中位反应持续时间 (DOR) 为 12.5 个月。对于接受过大量预处理的惰性非霍奇金淋巴瘤患者，该药物的安全性也被认为是可以接受的，但该药物的方框警告指出了致命和严重的毒性：肝、严重腹泻、结肠炎、肺炎和肠穿孔。
2017 年，FDA 加速批准 copanlisib (Aliqopa)，用于治疗至少接受过 2 次全身治疗的复发性滤泡性淋巴瘤成年患者。一项开放标签、单臂、多中心、2 期试验（CHRONOS-1；NCT01660451）的疗效结果支持该批准。在该研究中，copanlisib 的 ORR 为 58.7%（95% CI，48.6%-68.2%），中位 DOR 为 12.2 个月。
该药剂还显示出可控的安全性，严重毒性的发生率低。FDA 没有列出这些药物的黑框警告。
一年后，duvelisib (Copiktra) 获得 FDA 的定期批准，用于治疗至少 2 次既往治疗后复发或难治性 CLL 或 SLL 的成年患者。来自一项随机、多中心、开放标签试验 (NCT02004522) 的数据支持该批准。与 ofatumumab 相比，Duvelisib 延长了 PFS，中位 PFS 分别为 16.4 个月和 9.1 个月（HR，0.40；标准误差，0.2）。此外，duvelisib 的 ORR 更高，分别为 78% 和 39%。
Duvelisib 已获批准，并附有致命和/或严重感染、腹泻或结肠炎、皮肤反应和肺炎的警告框以及中性粒细胞减少症和肝毒性的警告。
Umbralisib（Ukoniq）于2021年获得 FDA 加速批准，用于 2 个适应症。第一个适应症是针对复发或难治性边缘区淋巴瘤 (MZL) 的成年患者，他们之前至少接受过一种基于抗 CD20 的方案，第二个适应症是针对复发性或难治性 FL 成人患者，他们之前至少接受过 3 次系统治疗线。来自开放标签、多中心、多队列试验 UTX-TGR-205 (NCT02793583) 的 2 个单臂队列的结果支持 FDA 的批准。
在 MZL 队列中，观察到的 ORR 为 49%（95% CI，37.0%-61.6%），中位 DOR 未达到（NR）（95% CI，9.3 至 NR）。在 FL 组中，ORR 为 3%（95% CI，33.6%-52.2%），中位 DOR 为 11.1 个月（95% CI，8.3-16.4）。
umbralisib 的处方信息提示了不良反应，包括感染、中性粒细胞减少、腹泻和非感染性结肠炎、肝毒性和严重的皮肤反应。
多项随机试验表明，与对照组的结果相比，在 CLL 或非霍奇金淋巴瘤患者中评估 PI3K 抑制剂作为单一疗法或联合疗法证明了总体生存期 (OS)，但在随机试验中，PI3K 抑制剂显示出更高的 3 级或更高级别、致命和严重不良事件 (AE) 发生率。具体而言，idelalisib 组 71%、copanlisib 组 85%、duvelisib 组 84% 和 umbralisib 组 51% 的患者报告了 3 级或更高级别的 AE。安全性差异是由 PI3K 相关毒性驱动的。
尽管 PI3K 抑制剂对惰性非霍奇金淋巴瘤患者的批准是基于单臂试验的结果，但仍需要验证性试验来验证临床益处，这导致 idelalisib 的 FL 和 CLL 适应症以及duvelisib 的 FL 适应症。这是由于对验证性试验的可行性问题以及不断变化的治疗环境的考虑。
2022 年 4 月，基于随机试验的担忧，umbralisib 的 FL 和 MCL 适应症被自愿撤回。退出的原因突出了 PI3K 抑制剂开发和注册的单臂试验的局限性。
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