STK11

很多病友都想知道：有没有一些指标，可以提前预判PD-1抗体的疗效？毕竟这药需要两三个月才能评估疗效，也不便宜。 随着PD-1药物的普及，相关的研究也越来越多。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体的疗效相关。今天，咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒：以下数据均来自已发表的临床杂志，仅作为治疗参考，不构成任何治疗建议。 1 敏感基因：携带这类基因 PD-1有神效 目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中，MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因，咚咚已经多次介绍，参考： ○ 什么？有些癌症是可以遗传的！ ○ 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ PRBM1。2018年年初，《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]：发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！具体如下： TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2]，分析了521名接受免疫治疗的患者，其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月，而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中，TERT突变的患者有效率更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用公开数据库及自身临床数据，分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3]，发现：NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因：携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面，有敏感基因，也有低效基因。目前，一些研究提示：EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，单独使用PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，详情参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者，国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式，已经取得了不错的数据，参考：颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因，大家发现STK11和KRAS同时突变的患者，使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4]，173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗：54位同时携带STK11突变，有效率7.4%；56位携带P53突变，有效率35.7%；63位不携带STK11或P53，有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变，结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6]，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 3 耐药基因：携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因，还有一类基因突变，更狠毒，意味着对PD-1类药物基本是无效的，属于耐药基因。主要包括：JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]：深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展：携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9]，他对爆发进展的定义是： ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； ○ 肿瘤大小增大了50%； ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析，发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 随后，A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者，发现： ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 […]

  mTOR信号通路，是一条非常复杂的信号通路，牵扯到十几个重要的关键基因，并由于与其他信号通路相互交织成网站。该信号通路的异常激活，在多种癌症中非常常见。 上面这个图太复杂，但已经是简化的不能在简化的mTOR信号通路图了。不需要大家看得懂，只要大家对这个图中出现的蛋白质的名字（各种奇怪的英文和数字的混合体）留个印象：PI3K、AKT、LKB1、AMPK、TSC1/2、4E-BP1、S6K1、PTEN等，万一哪天自己的基因检测报告到出现了上述蛋白质对应的基因的名字，没准你就有救了！ 截止目前，PI3K对应的基因PIK3CA，AKT对应的基因AKT，TSC1/2对应的基因TSC1/2、PTEN对应的基因，如果发生驱动突变，均提示患者可能对mTOR抑制剂（比如，已在大陆上市的依维莫司）敏感。 最近，科学家又陆陆续续发现，如果LKB1对应的基因STK11发生了功能失活性突变，也预示着病人可能对依维莫司敏感。 ‍ 有多人不理解，为啥STK11这个基因对应的蛋白不叫STK11，而叫LKB1呢，这是因为当初有独立的研究小组，一部分人发现了这个基因，命名为STK11，另一部分人率先发现了这个蛋白质，命名为LKB1，最后猛然一天，学术界恍然大悟STK11这个基因指导合成的蛋白质就是LKB1嘛，但是已经叫顺口了，就不再改来改去了。 比如，现在异常火热的PD-L1，这是欧美和日本人的教法；最初发现这个蛋白质的是一个咱们大名鼎鼎的华人教授，咚咚肿瘤科的首席科学顾问，陈列平教授，陈教授其实最初定的名字是B7-H1。你如果去看陈教授发表的论文或者他的演讲等，还时不时提到B7-H1。只是这个名字比较难记，又因为这个蛋白质是与PD-1配合的，叫PD-L1似乎更顺理成章，因此学术圈更多的教授还是接受了PD-L1这个名字。 绕远了，说回来。STK11突变（意味着对应的蛋白LKB1发生变异），就有可能激活mTOR信号通路，促进癌细胞的增殖和转移，提示病人对依维莫司可能敏感。以下就是一个由美国马萨诸塞州的Juliann Chmielecki博士发表在《Cold Spring Harb Mol Case Stud》杂志上的真实案例。 一位1997年确诊早期乳腺癌，接受了手术、化疗、内分泌治疗的女性患者，2009年首次出现肝脏转移，此后又接受了多种常见的化疗、放疗、内分泌治疗，到2014年肝脏转移进展并出现骨转移。患者进行了穿刺活检，并送了基因检测（检测公司：Foundation Medicine，和咚咚肿瘤科有合作关系），结果提示携带有STK11基因F354L突变，这个突变虽然意义未明，但是高度怀疑是致癌突变。 在2014年8月，患者‍开始按照医生的建议，服用内分泌治疗药物依西美坦，同时联合mTOR抑制剂依维莫司。除了皮疹外，患者的副作用轻微。用药后，患者肿瘤逐步缓解，最终达到了接近完全缓解的状态，肿瘤标志物也全面恢复正常。目前，患者已经保持了这种几乎无瘤的状态，超过14个月。 下图是用药前后的PET-CT图像，A图中黄色发亮的地方，都是肿瘤。B图中已经基本完全看不见。 STK11突变可不是一个少见的突变，根据国际肿瘤遗传学联盟的数据，这个突‍变在17%的肺腺癌、5%的肝内胆管癌、2%的肺鳞癌中都有；而在乳腺癌中，大约占0.5%。其他肿瘤暂时没有大数据，无法计算阳性率，但是也不是一定没有这个突变。SKT11突变的垂体瘤，就被报道过对依维莫司非常敏感。 快回家翻一翻基因检测报告，是不是有这个突变？！ 参考文献： [1]Exceptional durable response to everolimus in a patient with biphenotypic breast cancer harboring an STK11 variant. 2017 Cold Spring Harb Mol Case Stud 3: a000778 [2]Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, Lopez L, […]