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STK11突变:有老靶向药可让癌完全缓解

作者:小D|2017年10月26日| 浏览:2.93万

 

mTOR信号通路,是一条非常复杂的信号通路,牵扯到十几个重要的关键基因,并由于与其他信号通路相互交织成网站。该信号通路的异常激活,在多种癌症中非常常见。

上面这个图太复杂,但已经是简化的不能在简化的mTOR信号通路图了。不需要大家看得懂,只要大家对这个图中出现的蛋白质的名字(各种奇怪的英文和数字的混合体)留个印象:PI3K、AKT、LKB1、AMPK、TSC1/2、4E-BP1、S6K1、PTEN等,万一哪天自己的基因检测报告到出现了上述蛋白质对应的基因的名字,没准你就有救了!

截止目前,PI3K对应的基因PIK3CA,AKT对应的基因AKT,TSC1/2对应的基因TSC1/2、PTEN对应的基因,如果发生驱动突变,均提示患者可能对mTOR抑制剂(比如,已在大陆上市的依维莫司)敏感。

最近,科学家又陆陆续续发现,如果LKB1对应的基因STK11发生了功能失活性突变,也预示着病人可能对依维莫司敏感。

有多人不理解,为啥STK11这个基因对应的蛋白不叫STK11,而叫LKB1呢,这是因为当初有独立的研究小组,一部分人发现了这个基因,命名为STK11,另一部分人率先发现了这个蛋白质,命名为LKB1,最后猛然一天,学术界恍然大悟STK11这个基因指导合成的蛋白质就是LKB1嘛,但是已经叫顺口了,就不再改来改去了。

比如,现在异常火热的PD-L1,这是欧美和日本人的教法;最初发现这个蛋白质的是一个咱们大名鼎鼎的华人教授,咚咚肿瘤科的首席科学顾问,陈列平教授,陈教授其实最初定的名字是B7-H1。你如果去看陈教授发表的论文或者他的演讲等,还时不时提到B7-H1。只是这个名字比较难记,又因为这个蛋白质是与PD-1配合的,叫PD-L1似乎更顺理成章,因此学术圈更多的教授还是接受了PD-L1这个名字。

绕远了,说回来。STK11突变(意味着对应的蛋白LKB1发生变异),就有可能激活mTOR信号通路,促进癌细胞的增殖和转移,提示病人对依维莫司可能敏感。以下就是一个由美国马萨诸塞州的Juliann
Chmielecki博士发表在《Cold Spring Harb Mol Case Stud》杂志上的真实案例。

一位1997年确诊早期乳腺癌,接受了手术、化疗、内分泌治疗的女性患者,2009年首次出现肝脏转移,此后又接受了多种常见的化疗、放疗、内分泌治疗,到2014年肝脏转移进展并出现骨转移。患者进行了穿刺活检,并送了基因检测(检测公司:Foundation
Medicine,和咚咚肿瘤科有合作关系),结果提示携带有STK11基因F354L突变,这个突变虽然意义未明,但是高度怀疑是致癌突变。

在2014年8月,患者开始按照医生的建议,服用内分泌治疗药物依西美坦,同时联合mTOR抑制剂依维莫司。除了皮疹外,患者的副作用轻微。用药后,患者肿瘤逐步缓解,最终达到了接近完全缓解的状态,肿瘤标志物也全面恢复正常。目前,患者已经保持了这种几乎无瘤的状态,超过14个月。

下图是用药前后的PET-CT图像,A图中黄色发亮的地方,都是肿瘤。B图中已经基本完全看不见。

STK11突变可不是一个少见的突变,根据国际肿瘤遗传学联盟的数据,这个突变在17%的肺腺癌、5%的肝内胆管癌、2%的肺鳞癌中都有;而在乳腺癌中,大约占0.5%。其他肿瘤暂时没有大数据,无法计算阳性率,但是也不是一定没有这个突变。SKT11突变的垂体瘤,就被报道过对依维莫司非常敏感。

快回家翻一翻基因检测报告,是不是有这个突变?!


参考文献:
[1]Exceptional durable response to everolimus in a patient with biphenotypic breast cancer harboring an STK11 variant. 2017 Cold Spring Harb Mol Case Stud 3: a000778
[2]Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, Lopez L, Kosmatka M, DePinho RA, Cantley LC. 2004. The LKB1 tumor suppressor negatively regulates mTOR signaling. Cancer Cell 6: 91–99
[3]The Cancer Genome Atlas Research Network. 2012. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature 489: 519–525.
[4]The Cancer Genome Atlas Research Network. 2014. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511: 543–550.

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