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「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

前言: 2015年,奥希替尼开展了迄今为止*已报道的所有EGFR-TKI中最大的真实世界研究—ASTRIS研究[1],在真实世界人群中进一步验证奥希替尼的疗效和安全性。在2022年世界肺癌大会(WCLC)上,ASTRIS中国亚组最终分析公布[2],为奥希替尼在真实世界中国EGFR T790M突变患者的疗效和安全性增添强力证据。 多项临床试验证实三代EGFR-TKI药物成为晚期NSCLC患者标准二线治疗 奥希替尼是首个问世的三代EGFR TKI。AURA系列研究显示,奥希替尼在经一二代EGFR TKI治疗耐药后T790M突变患者中的客观反应率(ORR)为62% ~ 71%,中位无进展生存期(PFS)为9.7 ~ 12.3个月,中位总生存(OS)为23.2 ~ 26.8个月,且安全性良好[3-6],疗效和安全性远远优于传统化疗。 随后,多个三代EGFR ‎TKI不断问世,并对经EGFR TKIs治疗进展后EGFR T790M突变阳性NSCLC患者显示出相似的疗效。阿美替尼的Ⅱ期APOLLO研究中,ORR 为68.9%,中位PFS为12.4 个月[7]。伏美替尼的Ⅱb期研究中,ORR为74%,中位PFS为 9.6 个月[8]。Olmutinib的Ⅱ期研究中,ORR 为46.3%,中位PFS为9.4个月[9]。艾维替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究中,ORR为52.2%,中位PFS为8.5个月[10]。贝福替尼的Ⅱ期研究中,不同剂量下ORR为54.0% ~ 65.9%,中位PFS 11.0 ~ 12.5个月[11]。 这些临床试验确立了三代EGFR TKI的治疗地位。然而临床试验通常有严格的入组标准,仅纳入经过严格筛选人群,数据的拓展外延需要谨慎。药物在更广泛人群中的作用需要在真实世界中进行验证。 ASTRIS中国亚组数据出炉,为EGFR T790M突变患者提供了强有力的真实世界证据 真实世界研究在多样化人群中进行,可扩充临床研究严格入组条件的适应人群,明确药物在临床实践中的表现。 ASTRIS研究是奥希替尼在EGFR T790M突变阳性患者中最大的真实世界研究[1]。值得注意的是,ASTRIS研究启动之际,奥希替尼尚未在中国获批。最终有上千例中国患者成功入组ASTRIS研究,如此庞大的人群数据在中国患者中的表现提供扎实证据,也为当时「无药可用」的EGFR T790M突变晚期NSCLC患者提前带来了精准治疗和新生机会。 获益持续、安全性好,ASTRIS中国亚组数据为EGFR-TKI二线临床应用提供坚实证据 ASTRIS China入组患者基线状况差 ASTRIS China入组的1350例中国患者中,29.9%的患者年龄 ≥ 65 岁,25.3% 的患者基线存在中枢神经系统(CNS)转移。48.2%的患者接受过化疗,WHO PS 2分患者占比达8.1% [2],基线数据显示真实世界中使用奥希替尼的患者总体状况较AURA系列研究[3-6]差。 表 1. ASTRIS China 患者基线特征[2] 奥希替尼在EGFR T790M患者中显示出优异疗效 中国亚组结果显示奥希替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的客观反应率(ORR)为55.7%,其中组织检测T790M阳性患者的ORR为60.4%。 […]

半夏
最大限度延长不同T790M突变患者生存期的秘密!

最大限度延长不同T790M突变患者生存期的秘密!

奥希替尼获益时间相差一倍

小D
三代靶向药奥希替尼出现耐药,怎么办?

三代靶向药奥希替尼出现耐药,怎么办?

别担心,靶向药循环使用,耐药后仍有机会。

小D
肺癌靶向治疗易耐药?50% 概率和这个基因有关

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T790M突变不理解?看这篇就够了

小D
奥希替尼用于T790M突变阴性的患者,有用吗?

奥希替尼用于T790M突变阴性的患者,有用吗?

不久前,《Lung Cancer》杂志发表了奥希替尼TREM研究的成果,该研究分析了奥希替尼用于EGFR TKI耐药患者的疗效,对比了T790M阴性和阳性患者的临床数据,同时还分析了EGFR突变类型(19del/L858R)和脑转移状态对最终疗效的影响。   研究入组人群特征 TERM研究是一项多中心、单臂、II期临床研究,纳入既往接受过1/2代EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者,无论T790M阴性或阳性都可以入组,入组的患者均接受80mg奥希替尼治疗,直到产生影像学进展或死亡。前后一共199名患者入组,48例的患者存在脑转移,120例的患者T790M阳性,52例患者T790M阴性,28例未知。所有入组患者中,45%既往接受过其它一线治疗。分为19del和L858R亚组,及脑转移和非脑转移亚组,比较ORR(客观缓解率)、PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)数据。   ORR比较 1)总人群及T790M状态:199例入组患者,191例可评估疗效。总体ORR为48,DCR(疾病控制率)为83%。其中T790M阳性的患者ORR达60%,而阴性者也有28%,DCR分别为(91% vs 64%)。T790M对奥希替尼的疗效影响显著,但T790M阴性者也有一定的有效率。     2) 19del与L858R:19del和L858R虽然都是EGFR常见敏感突变,但两者对奥希替尼的敏感度并不一样。两者之间ORR存在显著差异,总体上奥希替尼对19del患者的疗效优于L858患者(61% vs 32%),无论是在T790M阳性组中(70% vs 44%),还是在T790M阴性组中(33% vs 15%)。 3)脑转移与非脑转移:从结果来看,有无脑转移对ORR的似乎无统计学显著影响(55% vs 46%,p = 0.296),无论实在T790M阳性组织(66% vs 58%,p=0.471),还是在T790M阴性组中(33% vs 26%,p=0.718).     根据入组患者各项特征(如性别、吸烟、ECOG状态、病理、19del和L858、疾病分期、是否脑转、初次使用的EGFR-TKI、总治疗线数等)做多元Logistic回归分析,结果显示T790M的阴阳性和19del/L858R是影响ORR的主要因素。 PFS比较 1)总人群及T790M状态:所有入组患者中位PFS为8.9个月,其中T790M阳性组PFS为10.8个月,T790M阴性组PFS为5.1个月,两者差异显著(p=0.007)     2) 19del与L858R:和ORR表现类似,19del和L858R患者的中位PFS差异也显著,总体上19del患者的中位PFS为11.3个月,而L858R患者的中位PFS为7.3个月。在T790M阳性组中两者的中位PFS为12.6个月 vs 10.6个月,T790M阴性组中为5.7个月 vs 1.7个月。这一结果提示对于19del的患者使用一/二代EGFR-TKI进展后,哪怕T790M阴性,仍然可以从奥希替尼的治疗中获益,5.7个月的PFS获益仍然可观。   3)脑转移与非脑转移:总体上脑转移患者的中位PFS为7.3个月,和无脑转移的患者相比没有统计学上的显著差异(9.1个月,p=0.165)。在T790M阳性组中也一样,脑转移与否,PFS都无显著差异(10.6个月 vs 11.4个月);而在T790M阴性组中,脑转移与否对PFS影响很大,没有脑转移的患者,中位PFS为5.6个月,而脑转移的患者中位PFS只有1.6个月。结果提示,使用一/二代EGFR-TKI进展T790M阴性的患者,如果不存在脑转移,仍然可以尝试使用奥希替尼,获得中位5.6个月的PFS延长。     多远Logistic回归分析发现,影响PFS的因素主要包括T790M阴阳性、19del/L858R)、既往治疗较长持续时间等。 OS比较 1)总人群及T790M状态:截至文章发表,199例患者中127例死亡,总中位生存期(OS)为17.9个月。T790M阳性组的中位OS为22.5个月,而阴性组为13.4个月,差异显著。     2) […]

小D
EGFR突变患者:TMB越低,活得越久!

EGFR突变患者:TMB越低,活得越久!

TMB越低,则EGFR阳性肺癌病人从靶向药物获益越明显

小D
奥希替尼耐药?搞清原因,选对策略,治疗有效率依然近100%!

奥希替尼耐药?搞清原因,选对策略,治疗有效率依然近100%!

9291耐药的肺癌患者,越来越多,机制研究接硕果

小D
国产新药艾氟替尼:中国骄傲,惊艳世界舞台,控制率95%创新高!

国产新药艾氟替尼:中国骄傲,惊艳世界舞台,控制率95%创新高!

扩大临床范围,艾氟替尼交出惊艳答卷

小D
国产新药艾氟替尼:中国骄傲,惊艳世界舞台,控制率95%创新高!

国产新药艾氟替尼:中国骄傲,惊艳世界舞台,控制率95%创新高!

2015年,我国新增癌症患者429万,281万人死于癌症。 对于癌症,想必大家都并不陌生。在这个冰冷的数字背后,是1400万人饱受癌症的摧残与洗礼。在这其中,肺癌是中国人最常见的癌症类型,同时也是治疗难度最高的癌症之一。 2015年,中国新增肺癌患者73.3万人,约占所有癌症患者的17%。更糟糕的是,在这其中约60%的肺癌患者一经确诊就属晚期,不经意间,癌细胞就能通过患者的血液或淋巴系统发生转移,危及患者生命。 ‍对肺癌的治疗,一直是近些年来肿瘤医学界的科研重点。过去十年间,肺癌的靶向药从无到有的发展出了完整的治疗体系,对我国患者而言,大约30%-40%的肺腺癌患者都存在EGFR敏感突变,通过服用一代EGFR抑制剂,可以精准地阻止癌细胞生长,实现病情的稳定控制。 然而,耐药是所有靶向药面临的最大难题。大部分患者服用第一代EGFR抑制剂平均一年后,就会发生耐药,约50%的患者会产生EGFR T790M耐药突变。   在过去,T790M突变一直是肺癌患者的噩梦。   直到2014年,三代EGFR抑制剂奥希替尼的横空出世让这个问题迎刃而解。针对T790M的患者有效率高达71%,副作用也远低于其他治疗,让肺癌靶向治疗进入全新时代。目前,奥希替尼已经在国内上市,价格不菲。 今天,我们要给大家介绍的是另外一个选择:AST2818,中文名字艾氟替尼,国产第三代EGFR抑制剂,其临床数据相似于甚至部分超过奥希替尼的数据,颇有些“国产版9291”的意思,由上海艾力斯医药科技有限公司自主研制。 在第十届世界肺癌大会上,AST2818公布的临床疗效正式公布,中国自己的抗癌药物站上了世界舞台: 临床设计:   招募了12位一代EGFR抑制剂耐药并且有T790M突变的晚期肺癌患者,使用不同剂量的AST2818进行治疗,服用药物剂量分别为20mg/天、40mg/天、80mg/天。临床效果:12位患者中,7位患者靶病灶缩小比例大于30%,达到临床中的部分缓解(PR)标准,初步统计有效率58%;另外还有4位患者肿瘤稳定不进展,肿瘤控制率高达91%。   尤其值得一提的是,在20mg剂量组,艾氟替尼(AST2818)已经显示疗效,一位肿瘤缩小50%,另外一位缩小超过20%。除了对肺部肿瘤效果明显,多例患者的脑部病灶在治疗期内出现超过30%的缩小,该药对患者淋巴、骨等病灶也显示不同程度的缩小或稳定。   80mg剂量组的1例患者,给药2周期后,肺部肿瘤完全消失(100%),且此疗效已持续8个治疗周期。     不良反应:AST2818的不良反应轻微:最常见的不良反应是尿蛋白、皮肤瘙痒,且为1、2级,持续时间多为1天之内;160mg高剂量组尚未观察到和药物相关的不良反应;尚未发现和药物相关的3级及以上不良反应。   随着艾氟替尼(AST2818)一期临床试验的大获全胜,这个站上了世界顶级舞台的明星药物迅速扩大临床范围,进一步拓展对于T790M突变患者的疗效数据。 这一次,“中国创造”依然没有让我们失望。 随着艾氟替尼临床试验范围的扩大,共96位患者入组临床,参与用药。在这其中,最值得关注的就是,全部96位患者中,仅有4位患者出现了病情进展,疾病控制率高达95%!这个数据创造了国产靶向药的新高度! 拓展临床效果:   继续解读临床数据,艾氟替尼在临床试验中的客观缓解率达到了66.7%。在脑转移患者中,艾氟替尼也已展现出了不俗的疗效:在17位发生脑转移的患者中,2位患者病灶完全消失,7位患者病灶大幅缩小,8位患者病灶保持稳定,并没有患者发生病情进展。颅内最佳客观反应率(ORR)为53%,所有患者平均颅内病灶缩小42%。   在所有患者中,80mg/160mg剂量组各一例患者,分别连续用药42天、126天后颅内病灶完全缓解;目前两例患者颅内病灶完全缓解已分别持续大于84天、168天。   相信艾氟替尼仍然能在后续的临床试验中继续创造奇迹,让所有T790M突变的肺癌患者也可用上自家的“抗癌神药”。   免费入组临床,提前享用抗癌盛宴   对于艾氟替尼的最新数据,想必咚友小A和老K再熟悉不过了:随着艾氟替尼临床试验的开展,数位咚友在咚咚肿瘤科的帮助下免费入组了艾氟替尼临床试验,在EGFR一代靶向药物耐药的关键时刻力挽狂澜,创造了了不起的病情逆转: 了不起的国产抗癌药,两个月肿瘤缩小一半! 了不起的国产抗癌药(3):肿瘤控制率91%!   我们乐于看到在咚咚的帮助下,最前沿,更有效的临床药物能提前为患者们带来奇迹,这也是咚咚肿瘤科的初衷之一。随着艾氟替尼临床试验的继续开展,我们也希望通过咚咚肿瘤科临床招募平台把这份奇迹继续传承下去: 目前,AST2818还在开展临床试验,感兴趣的肺癌患者可以按照下图的联系方式直接联系我们,祝所有肿瘤患者早日康复。  

小D
9291耐药指南:前沿进展全面汇总,治疗策略一网打尽!

9291耐药指南:前沿进展全面汇总,治疗策略一网打尽!

对于肺癌患者来说,这是最坏的时代,也是最好的时代。 肺癌是我国发病率最高,同时也是死亡率最高的癌症之一。不幸罹患肺癌,确实是一个令人难以接受的事实。 而幸运的是,随着肿瘤医疗研发的不断加速,近两年来针对肺癌的治疗药物不断取得重要突破,近期上市的抗癌药物PD-1抑制剂和靶向药奥希替尼(AZD9291,商品名泰瑞沙)让肺癌的治疗直接进入了一个全新的阶段。 今天,我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一:EGFR突变患者在靶向药耐药后,应该怎样治疗的实用攻略。   EGFR突变,上帝送给中国人的礼物   在中国,肺癌患者有一个重要的概念必须了解:30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变,对于EGFR突变的肺癌患者来说,一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳,不仅治疗有效率高、副作用小,还能获得平均超过十个月的有效期。 然而靶向药都存在耐药的问题,当EGFR一代靶向药耐药后,约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M,这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂,针对T790M突变的肺癌患者,有效率高达70%左右。 第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂,这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 随着第三代EGFR靶向药,奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用,一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头:如果9291耐药了,接下来到底该怎么办?面对实际病例应该怎样分析,如何应对? 今天,我们就写一篇关于9291耐药的实用临床攻略。   9291耐药,耐药原因是什么?   首先,制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型,我们将其分为以下两种:   EGFR之外的突变 EGFR突变之外,顾名思义就是随着EGFR药物的耐药,患者产生了全新的突变,不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数,有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。 总体来说,MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变,可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制,让生长信号恢复,癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆,而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。   EGFR之内的突变 引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S(约40%概率)。除了C797S,还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力,导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障,直接冲关。 当然除了这些EGFR的内外突变,还有很多其他的原因,如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之,肿瘤细胞是比较聪明的,他们通过各种改变来对抗药物,肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。   9291耐药,知道原因怎么做?   说完耐药原因,再来说说如何应对靶向药奥希替尼的耐药。 到目前为止,肿瘤医疗界尚未得出一个针对奥希替尼耐药后如何治疗确切的答案。根据一些前沿医疗研究及临床实践,对奥希替尼耐药后的治疗可以采取这么几个方案:   奥希替尼与其它药物联合使用,推迟或克服耐药 联合使用顾名思义,就是服用奥希替尼的期间联合其他的药物,达到推迟或克服耐药的目的。之前在耐药机制里介绍到,癌细胞总是倾向于产生新的突变,来冲破靶向药物的围追堵截。而这其中有相当一部分原因是MET扩增和RAS-MARK信号通路激活。 有基础研究显示:单独使用奥希替尼处理T790M突变的肿瘤细胞134天后,开始出现耐药,而奥希替尼联合司美替尼在相同时间内没有观察到耐药显现。 小鼠实验中,T790M肿瘤老鼠每天服用奥希替尼三个月后出现耐药,接着联合司美替尼使用后,50%的老鼠产生应答,1-2个月后肿瘤明显缩小。 奥希替尼联合司美替尼在细胞系和老鼠模型上验证有效。所以阿斯利康早在2014年启动了TATTON(NCT02143466)一期多方案组临床试验,分三个组: 奥希替尼联合PD-L1单抗; 奥希替尼联合司美替尼(MEK抑制剂); 奥希替尼联合Savolitinib(MET抑制剂)。 第一组因间质性肺炎比例过高被暂停,其他两组数据暂无,期待相关的试验结果尽快公布,为患者提供更多的选择。   间歇式给药、剂量调整、穿插其他治疗方式 在针对奥希替尼耐药的探索中,存在这么一种尝试:奥希替尼起效后,换其他治疗方式如其它靶向药、放疗、化疗,或者降低计量服用,可以推迟耐药突变的发生? 有研究表明采用药物抑制时,癌细胞对药物产生了依赖,治疗过程中突然停药,会让癌细胞一下子不适应,进而逐渐死亡。 这听起来挺神奇,但的确有一定的理论支持。 如舒尼替尼间断给药治疗肾癌的回顾性研究和前瞻性研究得出了间歇式给药治疗是安全可靠且有效;又如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞,将ALK抑制剂除去,癌细胞增殖受阻,导致癌细胞死亡。 有人大胆尝试类似方法,虽然有患者的确在超过1、2年的时间里没有发生耐药,但作为个案,完全没有经过严谨科学的临床试验论证,我们期待未来能有更多临床数据证实这个论断。 至少在目前,这个方案暂时缺乏权威认证,不宜使用。   开发新药或老药新用,克服耐药 本文前部分提到,引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S(约40%概率)。 去年,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历:患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者,使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道(详情看:吴一龙:全球首例,一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者)。 所谓反式,指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上,之前的细胞研究就证实一代和三代靶向药联合有效。与之对应的是顺式,指的是两个突变在同一个染色体上,这种情况就比较棘手。具体顺反式问题,基因检测公司可以搞定。 […]

小D
奥希替尼有望获批一线治疗!EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗再创新高

奥希替尼有望获批一线治疗!EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗再创新高

第一项将奥希替尼(AZD9291)作为一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的临床试验AURA结果刊登在3月20日出版的最新一期临床肿瘤学杂志上[1]。试验结果显示,奥希替尼作为一线药物治疗未经治疗的局部晚期或转移的EGFR突变非小细胞肺癌显著延长无疾病进展生存时间。奥希替尼此前已获得FDA批准用于治疗经EGFR靶向抑制剂治疗后EGFR-T790M耐药突变阳性的转移性非小细胞肺癌。 此次试验入组了60位未经任何治疗的局部晚期或已有转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者。这些患者中有26名为19号外显子缺失突变,29名为21号外显子L858R突变,以及2名18号外显子G719X突变,1名21号外显子L861Q突变和2名G719X/S7681突变。8名患者已有T790M突变,46名患者无T790M突变,另有9名患者T790M状态未知。所有患者中有15人已有脑转移。 试验分为奥希替尼80mg每天和160mg每天两组。试验的中位随访时间为19.1个月,中位总治疗时间为26.3个月。有效率为80mg组67%,160mg组87%。中位无进展生存期为80mg组22.1个月,160mg组为19.3个月。控制率为80mg组93%,160mg组100%。18个月后依然有56%的患者存活且无疾病进展。所有病人均未检测出EGFR-T790M突变。推测的可能导致奥希替尼耐药的原因为MET,EGFR和KRAS扩增,以及MEK1,PIK3CA和KRAS的突变,EGFR C797S突变,JAK2突变和HER2 20号外显子插入突变。 所有患者均出现不良反应,而于用药相关的3级以上不良反应为11%。最常见的不良反应有皮疹,腹泻,皮肤干燥。24%的患者因不良反应而中断用药,19%的患者因不良反应而减低剂量,只有3%的患者因药物引发的不良反应而停止用药。然而此次报道出的奥希替尼一线治疗的不良反应率比之前奥希替尼作为治疗靶向耐药时不良反应率要高,原因可能为用药前无EGFR野生型抑制的敏感化。所以奥希替尼一线用药总体不良反应可控。 在一周前召开的2018迈阿密肺癌大会上,与会学者专家也指出,FLAURA III期临床试验显示奥希替尼较之目前的两个一线用药厄洛替尼和吉非替尼更能够延长无进展生存时间[2]。所以奥希替尼有望近期获得FDA批准成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的另一个一线用药选择。这样可以为临床医生提供更多选择可能,并且为临床医生针对某些特殊患者选择奥希替尼作为一线治疗提供依据。   参考文献: [1] Ramalingam, S. S. et al. Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 36, 841-849, doi:10.1200/JCO.2017.74.7576 (2018). [2] Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib […]

小D
2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

  2017年,中国食品药品监督管理局(CFDA)的表现可圈可点:改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说,2017年,CFDA一口气批准了5个抗癌新药,刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评,以飨读者。 2017年2月,CFDA批准培唑帕尼(商品名维全特,习用名帕唑帕尼)在中国上市,用于晚期肾癌的一线治疗。事实上,培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌,在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此,该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中,传递了正能量。当然,对于晚期肾癌而言,目前最强大的治疗方案,应该是PD-1抑制剂联合治疗(联合一个靶向药,或者联合CTLA-4抗体)。 2017年2月,CFDA批准阿法替尼(商品名吉泰瑞,习用名BIBW2992)在中国上市,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药,疗效略好于第一代药物,但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是:对于一些携带少见型EGFR突变(除L858R和19外显子缺失突变之外的)或者HER2基因20号外显子插入突变的患者,阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月,CFDA批准维莫非尼(商品名佐博伏,习用名维罗菲尼、威罗非尼)在中国上市,用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者,携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼,之二就是达拉菲尼+曲美替尼,后者有效率更高、疗效更持久。此外,后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且,后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月,CFDA批准奥希替尼(商品名泰瑞沙,习用名AZD9291)在中国上市,用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批,是划时代的,因为仅比国外晚了15个月(一般的药物,都是比国外晚上市3-5年),当时在业内激起了强烈的反响。目前,AZD9291已经正式在国内上市,也宣布了具体的慈善赠药政策,不少患者也从中获益了。此外,2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一,就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者,1:1分组,一组接受第一代靶向药治疗,一组接受AZD9291治疗。结果显示:AZD9291明显提高了无疾病进展生存期(18.9个月 vs 10.2个月),在脑转移患者中结论不变(15.2个月 vs 9.6个月);甚至总生存期也有提高的趋势(18个月总生存率是 83% vs 71%)。因此,未来一段时间,最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗,从而一家独大、赢者通吃。具体详见:肺癌患者一线使用9291?没错!这些原因让它“一步到位”。当然,还有一个棘手的问题就是,万一AZD9291耐药以后,该怎么办。事实上,咚咚肿瘤科早就给出了答案:对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办? 2017年3月,CFDA批准瑞戈非尼(商品名拜万戈,习用名瑞格菲尼)在中国上市,用于晚期肠癌的三线治疗;2017年12月,CFDA又批准瑞戈非尼,用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美,可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然,肠癌明年又将迎来呋喹替尼(现在有肺癌方面的招募,可以在APP内咨询咚咚助手小青)的竞争;而肝癌,明年又将迎来仑伐替尼(商品名乐卫玛,习用名乐伐替尼、E7080)的上市,几天前刚获得CFDA的优先审评资格,可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年,让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市,造福更多的肿瘤患者。

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基因突变还分顺反?顺手教你破解之道

基因突变还分顺反?顺手教你破解之道

  携带EGFR敏感突变的患者,目前已经有众多靶向药。第一代靶向药:易瑞沙、特罗凯、凯美钠;第二代:阿法替尼,达克替尼;第三代:奥希替尼(AZD9291,泰瑞沙);专门为脑转移打造的:AZD3759等。 这类病人目前最大的难题是,如果已经吃了AZD9291这个第三代靶向药,如果耐药以后,到底应该怎么办。咚咚肿瘤科的萝卜医生,其实已经发表了很多科普文章探讨这个问题,以下是有代表性的三篇重磅文章: 吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世! 老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?! 对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办? 随着AZD9291在国内外的大规模使用,目前已经出现了越来越多的耐药的病友。其中30%左右的病友,是由于EGFR这个基因又发生了新的基因突变,C797S。但是,这个突变来者不善;一个突变,还分顺反两种。 基因突变还有顺反?这是得从“上帝造人”说起——上帝造人的时候,同时创造了男人和女人;从此以后的人类,都是一个爹和一个妈,经过不可描述的羞羞的事,创造出来的。因此,每个人的遗传物质,其实可以分成两份,比如染色体就有46条,各有一半分别来自爸爸和妈妈。EGFR基因也有两个,分别位于来自爸爸的7号染色体上和来自妈妈的7号染色体上。 携带EGFR敏感突变的病友,最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变;而对第一代靶向药耐药,最常见的突变是T790M点突变;这些突变,一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变;要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受AZD9291治疗,平均10个月后,又耐药了,耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上,也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变,都在同一条染色体上,我们称为顺式;假如C797S突变发生在了另外一条染色体上,那就是反式。 目前的研究显示,顺式突变更常见。 对于顺式突变,目前还没有特别针对性的办法,之前提到的爱必妥联合ALK抑制剂,brigatinib,至今依然没有来自于病人的成功经验。 而对于反式突变,目前已经有国内外两大研究团队,几乎同时发现:同时使用AZD9291+第一代靶向药,或许可以克服。 吴一龙教授报道了一例43岁男性晚期肺腺癌患者,一开始是EGFR 19缺失突变,接受阿法替尼治疗,部分缓解,疗效维持了12.8个月;再次穿刺活检发现,出现了T790M突变,于是开始吃AZD9291,部分缓解,疗效维持了7.4个月。然后再次出现腹腔淋巴结增大、一般情况恶化。抽血做基因检测,发现该患者又出现了C797S突变,同时为反式突变。于是,又给他安排了AZD9291联合特罗凯的治疗,服药两个月后,肿瘤部分缓解,血液基因检测发现T790M突变和C797S突变消失,但是原有的19外显子缺失突变依然存在。继续服药,3个月的时候,患者胸水增多,疾病进展。再次基因检测,发现患者19外显子缺失突变、T790M突变以及C797S突变都有;而且令人震惊的是,这一回C797S突变变成了顺式突变;随后,患者又换了一个国产的第三代靶向药,无效;最终换成了化疗,一般情况才改善。下图是这位患者在接受AZD9291联合特罗凯治疗前后的CT变化: 近日,澳大利亚的Thomas John教授,也报道了一个非常类似的案例;证实AZD9291联合第一代靶向药(John教授联合的是易瑞沙),对C797S反式突变是有效的(肿瘤明显缩小),但是似乎疗效维持的时间也不长(吴一龙教授的案例里是3个月;John教授的案例里是6周)。   参考文献: [1]Arulananda S, Do H, Musafer A, Mitchell P, Dobrovic A, John T, Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.006 [2]Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M […]

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靶向药耐药:赶紧“断舍离”? !

靶向药耐药:赶紧“断舍离”? !

  靶向药,尤其是针对特定基因突变的分子靶向药,是个好东西。起效快、有效率高、副作用小,唯一的遗憾就是几乎所有的病人,最终都会耐药。 靶向药耐药以后怎么办,一直是困扰病友和学术界的难题。目前最常规的策略分为几种: 第一种,就是通过二次基因检测等方式尝试寻找耐药的原因,然后根据不同的耐药机制,寻找对应的治疗方案。 第二种,就是根据耐药后疾病进展的临床特征(局部进展还是全面进展?缓慢进展还是爆发进展?),结合临床试验和临床经验来安排治疗方案。 第三种,就是不少病友们选择的,所谓靶向药轮换、或者去盲试所谓的其他的靶向药、或者去盲目地联合另外一种药物企图逆转耐药。 上述三种策略,前两种是比较靠谱的,第三种一定要当心,有时候适得其反。 近期,世界肺癌大会主席、香港威尔士亲王医院肿瘤内科主任Tony Mok教授等人,在JCO杂志公布了一项名为IMPRESS的三期临床试验总生存随访结果,令人震撼,发人深省。 该临床试验入组的是EGFR敏感突变的、接受第一代靶向药易瑞沙治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者。1:1分成两组,一组接受安慰剂+顺铂+培美曲塞治疗,一组接受顺铂+培美曲塞+易瑞沙治疗——也就是说,一组是直接停了靶向药,换成了化疗;一组是继续靶向药,同时加上了化疗。一组入组了265名患者,中位随访了2年以上。 那么,哪一组的生存期会更长呢?很多病友,或许会凭自觉地认为继续靶向药,加上化疗这一组,或许会赢。毕竟这一组吃的药更多呀。但是,结果恰恰相反‍。相比于直接停掉易瑞沙,换成双药化疗的病人;继续口服易瑞沙,同时联合双药化疗的患者,死亡风险提高了44%,中位生存期从19.5个月,缩短到了13.4个月,缩小了6.1个月,大半年呢! 为啥会这样呢?因为直接换药的那一组,在化疗失败后,有更多的病人接受了后续的三线治疗(71% vs 61%),这里面的原因或许与这一组二线治疗毕竟只用了两个药,副作用更小有关;也可能与二线用三药治疗的患者,经济压力更大,无法支付三线治疗等社会因素有关。 此外,这个结果也和EGFR T790M突变以及后续第三代靶向药的使用有关。265位入组的患者,有261位患者提供了‍基线的血浆标本,经过数字PCR检测,其中142位患者携带T790M突变。易瑞沙耐药后是不是直接停掉易瑞沙换化疗对生存期的影响,在T790M突变阳性的患者中差距明显,达到了统计学差异。而在T790M突变阴性的患者中,没有差别。 这个结果提醒我们:靶向药耐药后,保留原来的靶向药,或许未必是最佳的选择;及时断舍离,寻找后续最佳的治疗方案,或许是更好的策略——比如,现在绝大多数医生会公认。对于有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,如果对第一代靶向药耐药后,就应该去检测T790M突变;如果T790M突变阳性,那么最佳选择就是换成AZD9291(泰瑞沙);如果T790M突变阴性,那么最佳选择就是果断停掉易瑞沙,换成化疗(或者有部分专家认为可以尝试贝伐联合化疗)。   参考文献: [1]Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol. 2017 Oct 2:JCO2017739250. [2]Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, […]

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了不起的国产抗癌药(3):肿瘤控制率91%!

了不起的国产抗癌药(3):肿瘤控制率91%!

导读Intro 国产第三代EGFR抑制剂——艾氟替尼(AST2818)惊艳亮相第18届世界肺癌大会:针对部分肺癌患者,有效率58%,肿瘤控制率91%,副作用还小!   肺癌是我国发病率最高,同时也是死亡率最高的癌症之一。如果不幸罹患肺癌,意味着在所有不幸的癌症患者中,也是比较倒霉的。 幸运的是,我国大约30%-40%的肺腺癌患者都有EGFR敏感突变,可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳这类一代EGFR抑制剂,有效率高,副作用小。患者一天吃一片药,看起来和正常人一样。 但是,大部分患者使用这类靶向药一年后,就会发生耐药,该换药了。其中50%左右的患者,会产生EGFR T790M耐药突变,可以使用AZD9291这个三代EGFR抑制剂,有效率高达71%,副作用也不大,绝对是国内患者的救命药。目前,AZD9291已经在国内上市,一年的花费大概20万。 今天,我们要给大家介绍的是另外一个选择:AST2818,中文名字艾氟替尼,国产第三代EGFR抑制剂,被我们戏称为“国产版9291”,由上海艾力斯医药科技有限公司自主研制。 其实,我们早就给大家介绍过AST2818的一些信息,两位患者通过咚咚的临床招募服务成功入组AST2818的临床试验,而且效果都非常的好:一位患者用药两个月肿瘤缩小一半;另外一位患者用药两个月肺部肿瘤消失,脑部肿瘤缩小。详情参考: 了不起的国产抗癌药,两个月肿瘤缩小一半! 了不起的国产抗癌药(2):两个月,肺部肿瘤消失,脑部肿瘤缩小! 在今年10月15日-18日召开的第18届世界肺癌大会上,中国医科院肿瘤医院石远凯教授团队向世界公布了AST2818的一期临床数据,引起参会专家的广泛关注和热议。 临床设计: 招募了12位一代EGFR抑制剂耐药并且有T790M突变的晚期肺癌患者,使用不同剂量的AST2818进行治疗,服用药物剂量分别为20mg/天、40mg/天、80mg/天。 临床效果: 12位患者中,7位患者靶病灶缩小比例大于30%,达到临床中的部分缓解(PR)标准,初步统计有效率58%;另外还有4位患者肿瘤稳定不进展,肿瘤控制率高达91%。 尤其值得一提的是,在20mg剂量组,艾氟替尼(AST2818)已经显示疗效,一位肿瘤缩小50%,另外一位缩小超过20%。除了对肺部肿瘤效果明显,多例患者的脑部病灶在治疗期内出现超过30%的缩小,该药对患者淋巴、骨等病灶也显示不同程度的缩小或稳定。 80mg剂量组的1例患者,给药2周期后,肺部肿瘤完全消失(100%),且此疗效已持续8个治疗周期。 ‍副作用: AST2818的不良反应轻微:最常见的不良反应是尿蛋白、皮肤瘙痒,且为1、2级,持续时间多为1天之内;160mg高剂量组尚未观察到和药物相关的不良反应;尚未发现和药物相关的3级及以上不良反应。 该药在20、40、80、160、240,320mg剂量组进行剂量递增爬坡研究。公布信息显示,爬坡至160mg组未观察到DLT(剂量限制性毒性)。公司内部消息透露,目前已完成240mg剂量耐受性观察,以上剂量均未观察到DLT。该药的耐受性良好。 艾氟替尼的研制代表了 “中国速度”。过去,中国在癌症药物的研制上一直有着严重短板,众多国内肿瘤患者面临着“不缺医,却少药”的尴尬境地,不得不采取各种办法“自救”。随着医药改革的逐步深入,各大药企的科研能力与创新热情正调动高涨,期待更多的国产抗癌新药上市。 目前,AST2818还在开展临床试验,感兴趣的肺癌患者可以通过关注艾力斯官方招募信息或按照下图的联系方式直接联系我们,祝所有肿瘤患者早日康复。 参考数据: WCLC 2017, Abstract No. P2.03-028

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奥希替尼俗称AZD9291适应症和临床说明

奥希替尼俗称AZD9291适应症和临床说明

名称:Tagrisso=泰瑞沙=osimertinib=奥希替尼=AZD9291   厂商:阿斯利康 机理:EGFR抑制剂 适应症:美国FDA批准AZD9291用于一线TKI治疗失败后的晚期非小细胞肺癌EGFR T790M 突变患者的靶向治疗;欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者);欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者) 临床:T790M阳性的之前接受过一代TKI治疗的非小细胞肺癌患者接受AZD9291治疗,客观有效率(ORR) 66% ,中位无进展生存期(PFS)11.0月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

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肺癌患者福音:200份耐药基因免费送,领完即止!

肺癌患者福音:200份耐药基因免费送,领完即止!

  还记得咚咚肿瘤科这两位患者的故事吗? 了不起的国产抗癌药,两个月肿瘤缩小一半! 了不起的国产抗癌药(2):两个月,肺部肿瘤消失,脑部肿瘤缩小! 老K和小A,他们通过靶向药物成功了逆转病情,他们共同的关键词是:T790M突变。 T790M突变的检测是今天的主题。在这之前,我们准备了一个重要的消息和大家分享: 咚咚肿瘤科招募临床招募部在两个月坚(hou)持(yan)不(wu)懈(chi)的沟通与努力下,要送给大家一份中秋礼物:   非小细胞肺癌 T790M 耐药检测 x 200份 检测通过血液进行,患者仅需提供10ml的血液即可完成检测   作为中秋礼物,200份T790M基因的检测当然是完全免费的! 完!全!免!费!   只要你是咚咚肿瘤科用户,只要你符合一些基本条件(例如病理诊断单等),都可以通过咚咚肿瘤科免费参与这项T790M基因的检测的活动(详细条件见文章末尾)。 对于这份礼物,我们只有一句话提示: 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。   “炙手可热”的T790M突变 在小A的故事里,我们提到过:对肺癌患者而言,这是最坏的时代,也是最好的时代。罹患肺癌并不是我们愿意见到的,但针对肺癌的治疗已经取得了革命性的突破。 这份突破有两个关键词:PD-1和T790M。 关于PD-1抑制剂的科普与追踪一直是咚咚肿瘤科重要内容之一,接下来我们要与大家聊一聊T790M突变检测的那些事儿。 在中国,约50%的肺腺癌患者存在EGFR突变。所有EGFR突变的肺癌患者中,90%以上是这两种:L858R突变(21外显子突变)和19外显子缺失。这两种基因突变也就是我们常说的“21突变”与“19突变”。 对于这部分患者而言,一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳)有非常好的效果。然而虽然疗效显著,但大多数患者都会在服用药物1年左右出现耐药性。 出现耐药的原因,简单来说就是肿瘤的基因发生了变化,出现了新的突变,导致一代靶向药(易瑞沙、特罗凯、凯美纳)不再有效。 大多数咚友都明白肺癌中基因检测的重要性,但面对耐药,一些咚友选择了“盲试”其他靶向药——我们不推荐这样的做法,它可能耽误治疗,错过最佳治疗时期;也可能导致患者承担额外的药物副作用。 现在我们有了新的对策:耐药基因检测。 耐药基因检测建立在基因测序技术的不断完善的基础之上,现在我们可以通过相对低廉的价格与无创的方式(抽血进行血液检测)完成特定基因的检测。 也就是说,现在我们进行“耐药基因检测”时,不必再担心价格昂贵、有创检查承受痛苦了。 那么,耐药基因的检测到底有什么意义呢? 对正在服用EGFR一代靶向药的患者而言,它的意义在于揪出“T790M突变”这个破坏分子。在EGFR靶向药耐药的患者中,约50%-65%的患者会产生一个全新的突变,导致药物失效:T790M。 耐药基因检测是针对一代EGFR靶向药耐药患者进行的。通过耐药基因检测,我们可以清楚的分辨出所有耐药患者中,到底哪些患者是由T790M突变导致的。 对于这部分患者,药厂开发了新一代的EGFR靶向药,攻击T790M这个突变。 这个药物的代表,就是大名鼎鼎的AZD9291,也就是阿斯利康公司生产的奥希替尼(泰瑞沙)。当然了,除了泰瑞沙以外,还有其他的一些针对T790M的靶向药物。如正在临床试验的国产靶向药:AST2818。文章开头提到的老K与小A,都是在检测出T790M突变以后,参与AST2818临床试验,使得病情大大缓解。 看到这里,你明白为什么T790M被称为“炙手可热”的原因了吗? 它代表了肺癌治疗最新的进展与希望:对于一代EGFR靶向药耐药的患者,通过耐药基因检测,确定存在T790M突变后,服用针对T790M的全新EGFR抑制剂能再次取得非常好的效果。 所以,耐药基因检测的重要性已经不言而喻了。前文中我们提到,仅有50%的耐药患者会携带T790M突变,对于另外50%的耐药患者而言,第三代EGFR抑制剂的效果不佳,需要选择其他治疗方案。 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。 这句话,现在你一定理解了。   200份T790M突变检测免费送 大家最期待的内容来了!咚咚肿瘤科赠送的T790M突变的检测到底有什么套路呢? 没有任何套路,这项临床项目是通过目前最顶级测序平台进行,最终检测结果我们也保证其不会被用于除临床项目以外的其他用途。   1:项目检测平台 ThermoFisher Scientific的QuantStudio™ 3D数字PCR平台。 数字PCR是一种新的DNA检测和绝对定量方法,其采用高密度芯片技术,样本均匀分配至20,000个单独的纳米硅基反应孔进行独立的PCR反应,最后通过对每个纳米孔荧光信号的有或无实现核酸绝对定量,可精确定量血液中的低频EGFR突变。   2:项目检测内容 […]

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