靶向药耐药：赶紧“断舍离”？ ！

靶向药，尤其是针对特定基因突变的分子靶向药，是个好东西。起效快、有效率高、副作用小，唯一的遗憾就是几乎所有的病人，最终都会耐药。

靶向药耐药以后怎么办，一直是困扰病友和学术界的难题。目前最常规的策略分为几种：

• 第一种，就是通过二次基因检测等方式尝试寻找耐药的原因，然后根据不同的耐药机制，寻找对应的治疗方案。
• 第二种，就是根据耐药后疾病进展的临床特征（局部进展还是全面进展？缓慢进展还是爆发进展？），结合临床试验和临床经验来安排治疗方案。
• 第三种，就是不少病友们选择的，所谓靶向药轮换、或者去盲试所谓的其他的靶向药、或者去盲目地联合另外一种药物企图逆转耐药。

上述三种策略，前两种是比较靠谱的，第三种一定要当心，有时候适得其反。

近期，世界肺癌大会主席、香港威尔士亲王医院肿瘤内科主任Tony Mok教授等人，在JCO杂志公布了一项名为IMPRESS的三期临床试验总生存随访结果，令人震撼，发人深省。

该临床试验入组的是EGFR敏感突变的、接受第一代靶向药易瑞沙治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者。1:1分成两组，一组接受安慰剂+顺铂+培美曲塞治疗，一组接受顺铂+培美曲塞+易瑞沙治疗——也就是说，一组是直接停了靶向药，换成了化疗；一组是继续靶向药，同时加上了化疗。一组入组了265名患者，中位随访了2年以上。

那么，哪一组的生存期会更长呢？很多病友，或许会凭自觉地认为继续靶向药，加上化疗这一组，或许会赢。毕竟这一组吃的药更多呀。但是，结果恰恰相反‍。相比于直接停掉易瑞沙，换成双药化疗的病人；继续口服易瑞沙，同时联合双药化疗的患者，死亡风险提高了44%，中位生存期从19.5个月，缩短到了13.4个月，缩小了6.1个月，大半年呢！

为啥会这样呢？因为直接换药的那一组，在化疗失败后，有更多的病人接受了后续的三线治疗（71% vs 61%），这里面的原因或许与这一组二线治疗毕竟只用了两个药，副作用更小有关；也可能与二线用三药治疗的患者，经济压力更大，无法支付三线治疗等社会因素有关。

此外，这个结果也和EGFR T790M突变以及后续第三代靶向药的使用有关。265位入组的患者，有261位患者提供了‍基线的血浆标本，经过数字PCR检测，其中142位患者携带T790M突变。易瑞沙耐药后是不是直接停掉易瑞沙换化疗对生存期的影响，在T790M突变阳性的患者中差距明显，达到了统计学差异。而在T790M突变阴性的患者中，没有差别。

这个结果提醒我们：靶向药耐药后，保留原来的靶向药，或许未必是最佳的选择；及时断舍离，寻找后续最佳的治疗方案，或许是更好的策略——比如，现在绝大多数医生会公认。对于有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，如果对第一代靶向药耐药后，就应该去检测T790M突变；如果T790M突变阳性，那么最佳选择就是换成AZD9291（泰瑞沙）；如果T790M突变阴性，那么最佳选择就是果断停掉易瑞沙，换成化疗（或者有部分专家认为可以尝试贝伐联合化疗）。

参考文献：
[1]Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol. 2017 Oct 2:JCO2017739250.
[2]Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, et al: Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non–small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): A phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 16:990-998, 2015