T790M突变

今天先给大家出一道病例题： 张女士（化名）现年62岁，无吸烟史，患有非小细胞肺癌。在两线化疗失败后，张女士使用某药物X获得了23个月的持续缓解，耐药后的基因检测显示EGFR基因L858R突变和T790M突变。请问X属于哪类药物： A. 一代或二代EGFR抑制剂 B. 免疫治疗药物 C. 化疗药   估计很多朋友都会选择A。确实，T790M突变是一代、二代EGFR抑制剂的一个经典耐药突变，经常出现在使用一代、二代EGFR抑制剂之后。   然而魔幻的是，现实中张女士使用的是免疫治疗药物T药[1]，这是怎么回事？   张女士的治疗经过 张女士最初是在体检中发现肺部占位，在山东省肿瘤医院确诊为肺腺癌。当时她左下肺有一个3cm*3cm大小的肿块，双肺还有弥漫性粟粒样转移，已经是IV期患者。她先后接受了两线化疗，分别使用培美曲塞和多西紫杉醇，最终肿瘤还是进展。为了进一步治疗，张女士于2018年10月接受了基因检测。 从临床特征上来看，张女士腺癌、无吸烟史、双肺弥漫性粟粒样转移等特征都指向了一个点——EGFR突变。 然而当时的基因检测结果却显示张女士EGFR基因为野生型，ALK和ROS1也是野生型，无驱动突变。因此，张女士开始使用免疫治疗药物T药。 张女士的治疗过程 2个月后，张女士的肿瘤部分缓解，一直持续了23个月，免疫治疗立了大功。 然而在2020年10月，张女士又出现了肝转移，肺部病灶也再次进展。根据医生的建议，张女士再次进行了基因检测，结果出乎所有人的意料，张女士的肿瘤中发现了EGFR基因的L858R突变和T790M突变。 谨慎起见，医生又将张女士2018年10月开始免疫治疗前的样本，使用更为准确的方法重新检测，发现了L858R突变，但没有T790M突变。 也就是说，张女士原本患有的就是EGFR突变型肺癌，此前的EGFR野生型是误诊。 神奇的是，作为一般免疫效果不佳的EGFR突变型肺癌患者，张女士的免疫治疗效果却特别好，持续缓解23个月。更神奇的是，张女士的肿瘤还在免疫治疗作用下获得了对一代、二代EGFR抑制剂耐药的T790M突变。 根据这次的基因检测结果，医生给张女士使用了三代靶向药，但效果却不是很好。到数据截止时，张女士的病情一直在持续进展。 2018年10月（左）和2020年10月（右）的病理活检 EGFR突变，免疫治疗为什么有效？ EGFR突变型肺癌一般对免疫治疗反应不佳，为何张女士的疗效那么好？ 这可能和张女士的L858R突变有关。通常的EGFR突变都发生在EGFR基因的19号外显子或20号外显子上，而L858R突变位于21号外显子，是十分特殊的一种EGFR突变。 相比于常见的19外显子缺失，L858R突变的患者虽然也对EGFR抑制剂敏感，但疗效较差[2]。不过有研究显示，L858R突变的患者接受免疫治疗，客观缓解率和总生存期都与EGFR野生型患者相近，明显好于其它EGFR突变患者[3]。 张女士肿瘤里有大量CD4+（左）和CD8+（右）T细胞 而且，张女士的肿瘤样本还存在TP53突变。虽然TMB不高，但肿瘤里有大量CD4+和CD8+T细胞浸润，肿瘤中免疫细胞的PD-L1表达率也有5%。这些都利于免疫治疗发挥作用。 但同时，也有研究显示PD-L1阳性率和CD8+T细胞浸润多的肿瘤接受EGFR抑制剂获益较少[4]，这些因素可能也导致了张女士使用三代靶向药效果不佳。 EGFR突变型肺癌能不能用免疫治疗，什么时候用免疫治疗的争论已经持续了很多年。虽然大多数研究表明EGFR突变患者免疫治疗效果不佳，但也有一些研究发现对某些特殊突变或在某些特殊条件下应用免疫治疗能获得不错的效果。希望能有更多更大规模的研究搞清其中的关系，让患者的治疗不再迷茫。 参考文献： [1]. Peng J, Zhao X, Zhao K, et al. Case Report: Long Progression-Free Survival of Immunotherapy for Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor […]

病情记录   2014年8月24日，安先生因“间断咳嗽伴胸闷憋气1月余”去医院就诊，各项检查确诊为右肺腺癌IV期。   2014年9月10日CT结果显示，右肺转移、肝转移、右侧胸腔积液。临床采用EGFR-TKI 一线治疗，服用吉非替尼（Gefitinib）3个月后，病情稳定。   12月16日的CT扫描到原发灶肿瘤明显减小，后继续服用靶向药物吉非替尼；继续服用5.5个月，患者病情进展。   2015年2月27日，复查结果显示：原发灶肿瘤增大，肺门淋巴结转移，纵隔新发淋巴结转移，胸腔积液增多。     基因检测：专利技术灵敏度高   患者分别在2014年9月15日、2014年12月17日和2015年2月27日三个时间点抽取外周血，由北京某三甲医院冻存。2015年8月，安先生的主治医生与深圳市海普洛斯生物科技有限公司建立合作，将安先生之前冻存的血样提取cfDNA后送往海普洛斯实验室进行基因检测。   海普洛斯从5ng的cfDNA中检测出来自肿瘤ctDNA的变异信息。目前各个检测平台采用的建库方法通常需要50ng以上的cfDNA起始量。海普洛斯采用的CUBE-ctDNA检测方法可以将起始建库量降低至5ng以下，极大地提高了灵敏度。     测序结果分析   图2 安先生三个时间点基因检测结果与影像学结果   在安先生的三个时期样本中，都检测到了EGFR L858R 以及T790M这两个位点突变（图2）。EGFR L858R突变是一个EGFR-TKI 敏感型突变，而EGFR T790M突变是一个EGFR-TKI 耐药型突变，两者的突变率随着疾病的发展而变化，与临床疾病发展相吻合。   如何理解敏感型突变和耐药型突变呢？   EGFR-TKI药物对敏感型突变的治疗是有效的，而对耐药型突变的治疗却是无效的。所以，在安先生进行靶向治疗之前，就已经存在原发的耐药突变了，这是安先生服用EGFR-TKI药物一段时间后，耐药突变增加，病情加重的原因之一。     报告解读   表1 各时间段突变率及病情变化   时间 2014.9.15 2014.12.17 2015.2.27 EGFR L858R突变率（敏感型） 5.2% 1.3% 12.6% EGFR T790M突变率（耐药型） 0.208% 0.469% […]